Pitkävaikutteisen takrolimuusin varhainen käyttö keuhkonsiirtopotilailla

Keuhkonsiirto on hengenpelastava hoitomuoto potilaille, joilla on loppuvaiheen keuhkosairaus, joka ei kestä lääkehoitoa. Se parantaa sekä selviytymistä että elämänlaatua.[1,2] Eduista huolimatta potilailla on riski saada lukemattomia sivuvaikutuksia, kuten infektioita, pahanlaatuisia kasvaimia, neurologisia komplikaatioita (päänsärkyä, vapinaa, kouristuksia), maha-suolikanavan häiriöitä ja munuaisten vajaatoimintaa, muutamia mainitakseni.[3] Monet näistä liittyvät elinikäisen immunosuppression välttämättömään tarpeeseen. Nykyiset standardit immunosuppressiiviset hoito-ohjelmat keuhkonsiirron saajille sisältävät kalsineuriinin estäjät (takrolimuusi suositeltavampi kuin syklosporiini), antiproliferatiiviset aineet (mykofenolaattimofetiili vs. atsatiopriini) ja kortikosteroidit; kalsineuriinin estäjät toimivat immunosuppression selkärankana.[4] Munuaisten vajaatoiminta on ehkä yleisin keuhkonsiirron jälkeinen komplikaatio, ja se vaikuttaa jopa 90 %:iin siirroksen jälkeisistä vastaanottajista.[5] Viiden vuoden kuluttua siirrosta noin 8 % potilaista saattaa tarvita munuaiskorvaushoitoa ja/tai munuaisensiirtoa.[6] Munuaisten toimintahäiriö esiintyy yleensä varhain siirron jälkeisellä kaudella. Monnier ja kollegat osoittivat yhden keskuksen analyysissä, että akuutin munuaisvaurion ilmaantuvuus indeksisairaalahoidon aikana oli ~75 %; glomerulaarisen toiminnan mediaanimenetys ensimmäisen vuoden aikana oli ~45 %.[7] Lisäksi Canales ja kollegat osoittivat, että yli 55 %:lla potilaista 219 keuhkonsiirron saajan kohortissa seerumin kreatiniiniarvo kaksinkertaistui ennen siirtoa, ja suurin osa tapahtui ensimmäisen vuoden aikana siirrosta[8]. Varhainen munuaisten vajaatoiminta keuhkonsiirron saajilla liittyy huonoon kokonaisennusteeseen. Broelkroleof ja kollegat osoittivat, että munuaisten toiminnan menetys ensimmäisen kuukauden aikana elinsiirron jälkeen ennustaa kroonista munuaissairautta.[9] Lisäksi krooninen munuaissairaus liittyy viisinkertaiseen kuolleisuusriskiin.[5] Kalsineuriinin estäjät (CNI:t) ovat ehkä eniten vaikuttaneet kroonisen taudin kehittymiseen kiinteiden elinsiirtojen saajilla.[10] CNI:t aiheuttavat munuaisvaurioita (kalsineuriinin estäjän nefropatia, CIN) akuuttien ja kroonisten mekanismien kautta. Akuutti CIN johtuu munuaisten afferenttien arteriolien voimakkaasta vasokonstriktiosta, mikä johtaa iskemiaan.[11,12] Kroonisen CIN:n uskotaan johtuvan suurelta osin interstitiaalisesta fibroosista, joka on seurausta valtimoiden skleroosista, hapen vapaista radikaaleista aiheutuvasta vauriosta ja profibroottisten reittien, mukaan lukien PDGF:n, reniini-angiotensiini-aldosteronisignaloinnin, TGFB:n ja matriisin metalloproteinaasi-9:n, lisääntymisestä. [11,13] Yrityksiä käyttää CNI-vapaa tai CNI-vähennetty hoito keuhkonsiirtopopulaatiossa on alitutkittu ja/tai epäonnistunut tähän mennessä. Belataseptia, CTLA4-fuusiomolekyyliä, joka estää CD28-välitteisen yhteisstimulaation T-lymfosyyttien aktivoimiseksi, on tutkittu hyvin munuaisensiirrossa vaihtoehtona CNI:lle. BENEFIT Trial, vaiheen III kliininen tutkimus belataseptista vs. syklosporiinia munuaissiirteen saajilla, osoitti paranemisen potilaiden ja allograftin eloonjäämisessä ja keskimääräisessä eGFR:ssä (~70 cc/min vs. ~45cc/min) seitsemän vuoden kohdalla. Biopsialla todettu akuutti soluhylkimisreaktio oli kuitenkin kaksinkertainen Belataseptilla.[14] Tapausraportit belataseptista pelastushoitona keuhkonsiirron saajille, jotka eivät siedä CNI:tä, ovat erilaisia; ACR:n lisääntymisestä ja fulminantista akuutista hengitysvaikeusoireyhtymästä on raportoitu.[15,16] Immunosuppression mTOR-inhibiittoriluokka on myös sisällytetty hoito-ohjelmiin CNI-toksisuuden parantamiseksi. Villanueva ja kollegat arvioivat sirolimuusiksi siirtymisen ja takrolimuusin määrän vähentämisen tuloksia 49 potilaalla, joilla oli keuhkoputkitulehdus (krooninen hyljintä) tai CNI-intoleranssi; munuaisten toiminnassa ei ollut eroa vuoden kuluttua sirolimuusin aloittamisesta.[17] Sitä vastoin Shitrit ja kollegat osoittivat, että sirolimuusi ja pieniannoksinen takrolimuusi johtivat GFR:n paranemiseen 10 ml/min verrattuna kontrollin ylläpitävään immunosuppressioon pilottitutkimuksessa, johon osallistui 16 keuhkojen allograftin vastaanottajaa.[18] Äskettäin Gottlieb ja kollegat osoittivat, että siirtyminen nelinkertaiseen immunosuppressiohoitoon pieniannoksisella CNI:llä (takrolimuusin tavoitearvo 3–5) johti eGFR:n parantumiseen 10 cc/ml verrattuna tavanomaiseen immunosuppressioon (takrolimuusin alhainen taso >5). Biopsialla todistetussa akuutissa hyljinnässä, kroonisessa hyljinnässä ja kuolemassa ei ollut merkittäviä eroja.[20] Muutos tapahtui neljän lääkkeen koeryhmän potilaiden kohdalla keskimäärin 11 kuukautta elinsiirron jälkeen, mikä saattaa selittää vaimean hyödyn; ehkä aikaisempi muutos immunosuppression hallinnassa olisi johtanut kliinisesti merkittävämpiin tuloksiin. Erityisesti sirolimuusin käytön keskeyttämisprosentit tapausraporteissa vaihtelevat, ja useimmat tutkimukset raportoivat 20–80 %:n keskeyttämisprosentin ruoansulatuskanavan vaivojen, keuhkotulehduksen, trombosytopenian jne. vuoksi, mikä tekee mTOR-estäjien luokasta vähemmän houkuttelevaa.[19] On ilmeistä, että muutokset immunosuppression hallinnassa aikaisemmin siirron jälkeisellä kaudella ovat ihanteellisia, jotta saavutetaan maksimaalinen hyöty munuaistoiminnan säilymisestä.9 Tätä vaikeuttaa kuitenkin huoli akuutista solujen hylkimisreaktiosta, jonka esiintyvyys on huippuluokkaa 6 kuukautta keuhkonsiirron jälkeen.[21,22] Akuutti solujen hyljintä on johtava riskitekijä kroonisen keuhkojen allograftin toimintahäiriön (CLAD, krooninen hyljintä) kehittymiselle.[23] Tästä syystä CNI:n annoksen pienentäminen tai ACR:ään liittyvän aineen (Belatasepti) käyttö on vähemmän toivottavaa muutaman ensimmäisen kuukauden aikana elinsiirron jälkeen.

Koska mieluummin käytetään CNI-pohjaista hoito-ohjelmaa aikaisin elinsiirron jälkeen, mutta silti nefrotoksiset vaikutukset minimoidaan, tutkijat pyrkivät selvittämään, onko pitkävaikutteisen takrolimuusin, LCP-takrolimuusin (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals) varhainen käyttö tuloksia. parantuneessa munuaisten toiminnassa verrattuna keskimäärin vapautuvaan takrolimuusiin (IR-takrolimuusi, IR-takro). Anekdoottisesti LCP-tacroa on käytetty keuhkonsiirtopotilailla vaihtoehtoisena aineena niille, joilla on heikentävä päänsärky tai vapina. LCP-tacron varhaista käyttöä ei ole otettu laajalti käyttöön, johtuen käsityksistä, jotka liittyvät kykyyn titrata tarkasti pohjatasoja ja kustannuksia. LCP-tacron varhainen käyttö voi kuitenkin tarjota useita etuja. Pitkävaikutteisena formulaationa LCP-tacro mahdollistaa päivittäisen annostelun. Lisäksi LCP-tacrolla on suurempi imeytyminen ja biologinen hyötyosuus, mikä johtaa heilahteluihin huippu- ja alipitoisuuksissa; seerumin takrolimuusipitoisuuksien säännölliset vaihtelut tehostavat afferenttia valtimoiden vasokonstriktiota.[24] Takrolimuusin systeemisen alimman tason vakaa tila on toivottava, koska takrolimuusin metabolia liittyy suoraan nefrotoksisuuteen.[25] LCP-Tacron käyttöä on tutkittu munuaisensiirtopotilailla. Langone ja kollegat havaitsivat, että LCP-takrolimuusi verrattuna IR-takrolimuusiin liittyi parantuneeseen vapinaan ja elämänlaatuun.[1] Rostaing ja kollegat osoittivat, että LCP-takron käyttö verrattuna keskitason takrolimuusiin ei ollut huonompi yhdistetyn kuoleman, allograftin epäonnistumisen, biopsialla todistetun akuutin hylkimisen ja seurannan menettämisen suhteen. LCP-tacron käyttö kuitenkin liittyi päivittäisen kokonaisannoksen merkittävään pienenemiseen ja huippuannoksen pienenemiseen 30 % ilman, että biopsialla todistettu akuutti hyljintäkohtaus lisääntyi. Vaikka se ei ollut mahdollinen päätepiste, sillä ei ollut merkittävää vaikutusta munuaisten toimintaan.[26] Toisissa tutkimuksissa takrolimuusin korkeampi pitoisuus/lääke-suhde (C/D) liittyy kuitenkin parantuneeseen munuaisturvallisuusprofiiliin.[27] On ajateltavissa, että LCP-takron kliininen hyöty IR-tacroon verrattuna saattaa ilmetä paremmin kliinisillä areenoilla, jotka vaativat korkeampia tavoitetakrolimuusin minimitasoja, kuten keuhkojen allograftin vastaanottajat, joilla ensimmäiset siirroksen jälkeiset tavoitteet voivat olla jopa 12-15 ng/ml verrattuna munuaisensiirtoon, jossa tavoitetasot ovat suhteellisen konservatiivinen 4-8 ng/ml.[2, 3] Kokemus LCP-takrolimuusista keuhkonsiirron alalla on rajallinen. Murakoezy ja kollegat tutkivat 53 potilasta, jotka muutettiin lyhytvaikutteisesta takrolimuusista pitkävaikutteiseksi Envarsukseksi. Muutos suoritettiin keskimäärin 3,6 vuotta siirron jälkeen. Kymmenen potilasta vaihdettiin takaisin sivuvaikutusten vuoksi (tuntematon), vaikka loput sietävät muuntumista ilman komplikaatioita. Ahmed ja kollegat osoittivat pitkävaikutteisen takrolimuusin käyttökelpoisuuden 8 potilaalla, jotka eivät kyenneet saavuttamaan riittäviä terapeuttisia tasoja lyhytvaikutteisella formulaatiolla CYP3A4/3A5:n epäiltyjen polymorfismien vuoksi.[28] McCurry ja kollegat arvioivat LCP-takrolimuusin turvallisuutta ja toteutettavuutta retrospektiivisessä analyysissä 18 keuhkonsiirron vastaanottajasta. He havaitsivat, että LCP-tacroa saaneiden potilaiden kokonaisannos pieneni 27 %. Yksikään potilas ei kokenut haittavaikutuksia. Lisäksi 2/18 potilaalla oli parannusta vapinassa ja päänsäryssä.[29] Koska LCP-takrolimuusista on vähän kokemusta keuhkonsiirtopopulaatioissa, tutkijat ehdottavat prospektiivista, satunnaistettua, kontrolloitua pilottitutkimusta, jolla arvioidaan LCP-takron varhaisen käytön turvallisuutta, siedettävyyttä ja sivuvaikutusprofiilia ensimmäisten 9 kuukauden aikana. elinsiirto. Oletuksena on, että LCP-takron varhainen käyttö keuhkonsiirtopotilailla on turvallista ja siedettävää, ja se liittyy parantuneeseen sivuvaikutusprofiiliin verrattuna potilaisiin, joita hoidetaan tavanomaisella IR-tacrolla.