Utilisation précoce du tacrolimus à action prolongée chez les receveurs de greffe pulmonaire

La transplantation pulmonaire est une thérapie vitale pour les patients atteints d'une maladie pulmonaire en phase terminale réfractaire au traitement médical, offrant une amélioration à la fois de la survie et de la qualité de vie.[1,2] Malgré les avantages, les patients sont exposés à une myriade d'effets secondaires, notamment une infection, une malignité, des complications neurologiques (maux de tête, tremblements, convulsions), une détresse gastro-intestinale et une insuffisance rénale, pour n'en nommer que quelques-uns.[3] Beaucoup d'entre eux sont liés à la nécessité d'une immunosuppression à vie. Les régimes immunosuppresseurs standard actuels pour les receveurs de greffe pulmonaire comprennent les inhibiteurs de la calcineurine (le tacrolimus préféré à la cyclosporine), les agents antiprolifératifs (le mycophénolate mofétil contre l'azathioprine) et les corticostéroïdes ; les inhibiteurs de la calcineurine servent de colonne vertébrale à l'immunosuppression.[4] La dysfonction rénale est peut-être la complication la plus répandue après une transplantation pulmonaire, affectant jusqu'à 90 % des receveurs post-transplantation.[5] Cinq ans après la greffe, environ 8 % des patients peuvent nécessiter une thérapie de remplacement rénal et/ou une transplantation rénale.[6] La dysfonction rénale a tendance à se produire au début de la période post-transplantation. Monnier et ses collègues ont montré dans une analyse monocentrique que l'incidence des lésions rénales aiguës dans l'hospitalisation index était d'environ 75 % ; la perte médiane de la fonction glomérulaire au cours de la première année était d'environ 45 %.[7] De plus, Canales et ses collègues ont montré que plus de 55 % des patients d'une cohorte de 219 receveurs de greffe pulmonaire avaient un doublement de leur créatinine sérique avant la greffe, la majorité survenant au cours de la première année après la greffe.[8] La dysfonction rénale précoce chez les receveurs de greffe pulmonaire est associée à un mauvais pronostic global. Broelkroleof et ses collègues ont démontré que la perte de la fonction rénale au cours du premier mois après la greffe est prédictive d'une maladie rénale chronique.[9] De plus, l'insuffisance rénale chronique est associée à un risque cinq fois plus élevé de mortalité.[5] Les inhibiteurs de la calcineurine (ICN) sont peut-être ceux qui contribuent le plus au développement de l'IRC chez les receveurs d'organes solides. Les CNI provoquent une atteinte rénale (néphropathie aux inhibiteurs de la calcineurine, CIN) via des mécanismes aigus et chroniques. La CIN aiguë est due à une puissante vasoconstriction des artérioles afférentes dans le rein, entraînant une ischémie.[11,12] On pense que la CIN chronique est largement médiée par la fibrose interstitielle en tant que résultat final de la sclérose artériolaire, des lésions des radicaux libres d'oxygène et de la régulation à la hausse des voies pro-fibrotiques, notamment le PDGF, la signalisation rénine-angiotensine-aldostérone, le TGFB et la métalloprotéinase matricielle-9. [11,13] Les tentatives d'utilisation de régimes sans CNI ou avec réduction de CNI dans la population de transplantation pulmonaire ont été sous-étudiées et/ou infructueuses à ce jour. Le bélatacept, une molécule de fusion CTLA4 qui empêche la co-stimulation médiée par CD28 pour activer les lymphocytes T, a été bien étudié dans la transplantation rénale comme alternative aux CNI. L'essai BENEFIT, une étude clinique de phase III comparant le bélatacept à la cyclosporine chez des receveurs de greffe rénale, a démontré une amélioration de la survie des patients et des allogreffes, et du DFGe moyen (~70 cc/min contre ~45 cc/min) à sept ans. Cependant, les taux de rejet cellulaire aigu prouvé par biopsie étaient deux fois plus élevés avec Belatacept.[14] Les rapports de cas de Belatacept comme traitement de secours chez les greffés pulmonaires intolérants aux CNI sont mitigés ; des cas d'augmentation de l'ACR et de syndrome de détresse respiratoire aiguë fulminante ont été signalés.[15,16] La classe d'inhibiteurs mTOR de l'immunosuppression a également été incorporée dans les schémas thérapeutiques dans le but d'améliorer la toxicité des CNI. Villanueva et ses collègues ont évalué les résultats de la conversion au sirolimus et de la réduction du tacrolimus chez 49 patients atteints du syndrome de bronchiolite oblitérante (rejet chronique) ou d'intolérance aux CNI ; il n'y avait aucune différence dans la fonction rénale un an après le début du sirolimus.[17] À l'inverse, Shitrit et ses collègues ont démontré que le sirolimus associé au tacrolimus à faible dose entraînait une amélioration du DFG de 10 mL/min, par rapport à l'immunosuppression d'entretien témoin dans une étude pilote portant sur seize receveurs d'allogreffe pulmonaire.[18] Plus récemment, Gottlieb et ses collègues ont démontré que la conversion en thérapie immunosuppressive quadruple avec CNI à faible dose (cible tacrolimus creux 3-5) entraînait des améliorations du DFGe de 10 cc/mL par rapport à l'immunosuppression standard (tacrolimus creux > 5). Il n'y avait pas de différence considérable dans le rejet aigu prouvé par biopsie, le rejet chronique et la mort.[20] La conversion pour ceux du groupe expérimental à 4 médicaments s'est produite en moyenne 11 mois après la greffe, ce qui peut expliquer le bénéfice atténué ; peut-être qu'un changement antérieur dans la gestion de l'immunosuppression aurait conduit à des résultats plus significatifs sur le plan clinique. Notamment, les taux d'arrêt du sirolimus dans les rapports de cas sont variables, la plupart des études faisant état d'un taux d'arrêt de 20 à 80 % en raison de troubles gastro-intestinaux, d'une pneumonie, d'une thrombocytopénie, etc., ce qui rend la classe des inhibiteurs de mTOR moins attrayante.[19] Il est évident que les changements apportés à la gestion de l'immunosuppression plus tôt dans la période post-transplantation sont idéaux pour voir un bénéfice maximal dans la préservation de la fonction rénale.9 Cependant, cela est compliqué par les préoccupations concernant le rejet cellulaire aigu, qui a une incidence maximale 6 mois après la transplantation pulmonaire.[21,22] Le rejet cellulaire aigu est un facteur de risque majeur pour le développement d'un dysfonctionnement chronique de l'allogreffe pulmonaire (CLAD, rejet chronique).[23] Ainsi, toute réduction de dose en CNI ou l'utilisation d'un agent associé à l'ACR (Belatacept) est moins souhaitable dans les premiers mois post-greffe.

Compte tenu de la préférence d'utiliser un régime à base de CNI au début de la greffe tout en minimisant les effets néphrotoxiques, les chercheurs cherchent à déterminer si l'utilisation précoce du tacrolimus à action prolongée, LCP-Tacrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals), résultats dans l'amélioration de la fonction rénale par rapport au tacrolimus à libération intermédiaire (IR-tacrolimus, IR-tacro). De manière anecdotique, le LCP-tacro a été utilisé chez les receveurs de greffe pulmonaire comme agent alternatif pour les personnes souffrant de maux de tête ou de tremblements débilitants. L'utilisation précoce du LCP-tacro n'a pas été largement adoptée en raison des perceptions associées à la capacité de titrer de près les niveaux de creux et les coûts. Cependant, l'utilisation précoce de LCP-tacro peut offrir plusieurs avantages. En tant que formulation à action prolongée, LCP-tacro permet un dosage quotidien. De plus, le LCP-tacro a une absorption et une biodisponibilité supérieures, ce qui entraîne une diminution des fluctuations des concentrations maximales et minimales ; les fluctuations fréquentes des taux sériques de tacrolimus potentialisent la vasoconstriction artériolaire afférente.[24] Un état stable des niveaux de dépression systémiques du tacrolimus est souhaitable, puisque le métabolisme du tacrolimus est directement lié à la néphrotoxicité.[25] L'utilisation de LCP-Tacro a été étudiée chez des receveurs de greffe rénale. Langone et ses collègues ont identifié que le LCP-tacrolimus par rapport au tacrolimus IR était associé à une amélioration de l'incidence des tremblements et de la qualité de vie.[1] Rostaing et ses collègues ont démontré que l'utilisation du LCP-tacro par rapport au tacrolimus intermédiaire était non inférieure en termes de décès combinés, d'échec de l'allogreffe, de rejet aigu prouvé par biopsie et de perdu de vue. Cependant, l'utilisation de LCP-tacro a été associée à une réduction significative de la dose quotidienne totale et à une réduction de 30 % de la dose maximale, sans augmentation des épisodes de rejet aigu prouvés par biopsie. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un critère d'évaluation prospectif, il n'y a eu aucun impact significatif sur la fonction rénale.[26] Dans d'autres études, cependant, des rapports concentration/médicament (C/D) plus élevés pour le tacrolimus sont associés à un profil d'innocuité rénale amélioré.[27] Il est concevable qu'un avantage clinique de LCP-tacro par rapport à IR-tacro puisse être mieux manifesté dans les domaines cliniques qui nécessitent des niveaux cibles plus élevés de tacrolimus, tels que les receveurs d'allogreffe pulmonaire, où les cibles post-transplantation initiales peuvent être aussi élevées que 12-15 ng/mL, par rapport à la transplantation rénale où les niveaux de creux cibles sont relativement conservateurs de 4 à 8 ng/mL.[2, 3] L'expérience du LCP-tacrolimus dans le domaine de la transplantation pulmonaire est limitée. Murakoezy et ses collègues ont étudié 53 patients qui ont été convertis du Tacrolimus à courte durée d'action à l'Envarsus à longue durée d'action. La conversion a été réalisée en moyenne 3,6 ans après la greffe. Dix patients ont été renvoyés en raison d'effets secondaires (inconnus), bien que les autres aient toléré la conversion sans complication. Ahmed et ses collègues ont démontré la faisabilité de l'utilisation du tacrolimus à action prolongée chez 8 patients incapables d'atteindre des niveaux thérapeutiques suffisants avec une formulation à action brève en raison de polymorphismes présumés du CYP3A4/3A5.[28] McCurry et ses collègues ont évalué l'innocuité et la faisabilité du LCP-tacrolimus dans une analyse rétrospective de 18 greffés pulmonaires. Ils ont constaté que les patients sous LCP-tacro présentaient une réduction de 27 % de la dose totale. Aucun patient n'a présenté d'effet indésirable. De plus, 2/18 patients ont eu une amélioration des tremblements et des maux de tête.[29] Compte tenu de l'expérience limitée avec le LCP-tacrolimus dans les populations de transplantation pulmonaire, les chercheurs proposent une étude pilote prospective, randomisée et contrôlée pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et le profil d'effets secondaires de l'utilisation précoce du LCP-tacro dans les 9 premiers mois après transplantation. On suppose que l'utilisation précoce du LCP-tacro chez les receveurs d'une greffe pulmonaire est sûre et tolérable, et associée à un profil d'effets secondaires amélioré par rapport aux patients traités avec le tacro IR standard.