Vroeg gebruik van langwerkende Tacrolimus bij ontvangers van longtransplantaties

Longtransplantatie is een levensreddende therapie voor patiënten met longziekte in het eindstadium die ongevoelig zijn voor medische behandeling, en zorgt voor een verbetering van zowel de overleving als de kwaliteit van leven.[1,2] Ondanks de voordelen lopen patiënten risico op talloze bijwerkingen, waaronder infectie, maligniteit, neurologische complicaties (hoofdpijn, tremor, toevallen), gastro-intestinale klachten en nierfalen, om er maar een paar te noemen.[3] Veel van deze zijn gerelateerd aan de vereiste behoefte aan levenslange immunosuppressie. Huidige standaard immunosuppressieve regimes voor ontvangers van een longtransplantaat omvatten calcineurineremmers (tacrolimus heeft de voorkeur boven ciclosporine), antiproliferatieve middelen (mycofenolaatmofetil vs. azathioprine) en corticosteroïden; calcineurineremmers dienen als de ruggengraat van immunosuppressie.[4] Nierdisfunctie is misschien wel de meest voorkomende complicatie na longtransplantatie en treft tot 90% van de ontvangers na transplantatie.[5] Vijf jaar na de transplantatie kan ongeveer 8% van de patiënten nierfunctievervangende therapie en/of niertransplantatie nodig hebben.[6] Nierdisfunctie treedt meestal vroeg in de periode na de transplantatie op. Monnier en collega's toonden in een single-center analyse aan dat de incidentie van acuut nierletsel binnen de index ziekenhuisopname ~75% was; het mediane verlies van glomerulaire functie binnen het eerste jaar was ~ 45%. [7] Bovendien toonden Canales en collega's aan dat >55% van de patiënten in een cohort van 219 longtransplantatie-ontvangers een verdubbeling van hun pre-transplantatie serumcreatinine had, de meerderheid trad op binnen het eerste jaar na de transplantatie.[8] Vroege nierdisfunctie bij ontvangers van een longtransplantatie wordt in verband gebracht met een slechte algehele prognose. Broelkroleof en collega's toonden aan dat verlies van nierfunctie binnen de eerste maand na transplantatie voorspellend is voor chronische nierziekte.[9] Bovendien wordt chronische nierziekte in verband gebracht met een vijf keer hoger risico op overlijden.[5] Misschien wel de grootste bijdrage aan de ontwikkeling van CKD bij ontvangers van vaste-orgaantransplantaties zijn de calcineurineremmers (CNI's). [10] CNI's veroorzaken nierproblemen (calcineurineremmernefropathie, CIN) via acute en chronische mechanismen. Acute CIN is te wijten aan krachtige vasoconstrictie van afferente arteriolen in de nier, resulterend in ischemie.[11,12] Aangenomen wordt dat chronische CIN grotendeels wordt gemedieerd door interstitiële fibrose als het eindresultaat van arteriolaire sclerose, schade door zuurstofvrije radicalen en opwaartse regulatie van pro-fibrotische routes, waaronder PDGF, renine-angiotensine-aldosteronsignalering, TGFB en matrixmetalloproteïnase-9. [11,13] Pogingen om CNI-vrije of CNI-gereduceerde regimes toe te passen in de longtransplantatiepopulatie zijn tot op heden onvoldoende bestudeerd en/of niet succesvol geweest. Belatacept, een CTLA4-fusiemolecuul dat CD28-gemedieerde co-stimulatie voorkomt om T-lymfocyten te activeren, is goed bestudeerd bij niertransplantatie als alternatief voor CNI's. Het BENEFIT-onderzoek, een klinische fase III-studie van belatacept vs. ciclosporine bij ontvangers van een niertransplantaat, toonde verbetering aan in de overleving van de patiënt en het transplantaat, en de gemiddelde eGFR (~70 cc/min vs. ~45 cc/min) na zeven jaar. Echter, de tarieven van biopsie bewezen acute cellulaire afstoting waren twee keer zo hoog met Belatacept. Casusrapporten van Belatacept als reddingstherapie bij ontvangers van longtransplantaties die CNI's niet verdragen, zijn gemengd; er zijn meldingen van verhoogde ACR en fulminant acute respiratory distress syndrome.[15,16] De mTOR-remmerklasse van immunosuppressie is ook opgenomen in regimes in een poging om CNI-toxiciteit te verbeteren. Villanueva en collega's beoordeelden de resultaten van conversie naar Sirolimus en verlaagde Tacrolimus bij 49 patiënten met bronchiolitis obliterans syndroom (chronische afstoting) of CNI-intolerantie; er was geen verschil in nierfunctie een jaar na de start van sirolimus.[17] Omgekeerd toonden Shitrit en collega's aan dat sirolimus plus een lage dosis tacrolimus leidden tot een verbetering van de GFR van 10 ml/min, vergeleken met immunosuppressie bij controleonderhoud in een pilotstudie bij zestien ontvangers van longtransplantaten.[18] Meer recentelijk hebben Gottlieb en collega's aangetoond dat conversie naar viervoudige immunosuppressietherapie met een lage dosis CNI (target tacrolimus dalpunt 3-5) leidde tot verbeteringen in eGFR van 10cc/ml in vergelijking met standaard immunosuppressie (tacrolimus dalpunt >5). Er was geen significant verschil in door biopsie bewezen acute afstoting, chronische afstoting en overlijden.[20] De conversie voor degenen in de experimentele groep met 4 geneesmiddelen vond gemiddeld 11 maanden na de transplantatie plaats, wat mogelijk het beperkte voordeel verklaart; misschien zou een eerdere verandering in de behandeling van immunosuppressie hebben geleid tot meer klinisch significante resultaten. Met name de stopzettingspercentages van sirolimus in casusrapporten zijn variabel, waarbij de meeste onderzoeken een stopzettingspercentage van 20-80% rapporteren als gevolg van gastro-intestinale klachten, pneumonitis, trombocytopenie, enz., waardoor de mTOR-remmerklasse minder aantrekkelijk wordt. Het is duidelijk dat veranderingen in de behandeling van immunosuppressie eerder in de post-transplantatieperiode ideaal zijn om een ​​maximaal voordeel te zien bij het behouden van de nierfunctie.9 Dit wordt echter bemoeilijkt door de bezorgdheid over acute cellulaire afstoting, die een piekincidentie heeft zes maanden na de longtransplantatie.[21,22] Acute cellulaire afstoting is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van chronische longtransplantaatdisfunctie (CLAD, chronische afstoting).[23] Daarom is elke dosisverlaging van CNI of het gebruik van een middel geassocieerd met ACR (Belatacept) minder wenselijk in de eerste paar maanden na transplantatie.

Gezien de voorkeur om vroeg na de transplantatie een op CNI gebaseerd regime te gebruiken, maar toch nefrotoxische effecten te minimaliseren, proberen de onderzoekers te bepalen of het vroege gebruik van langwerkende tacrolimus, LCP-Tacrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals), resultaten oplevert in verbeterde nierfunctie in vergelijking met tacrolimus met gemiddelde afgifte (IR-tacrolimus, IR-tacro). Anekdotisch is LCP-tacro gebruikt bij ontvangers van longtransplantaties als een alternatief middel voor mensen met slopende hoofdpijn of tremor. Vroeg gebruik van LCP-tacro is nog niet algemeen aanvaard vanwege percepties die verband houden met het vermogen om dalniveaus en kosten nauwkeurig te titreren. Vroeg gebruik van LCP-tacro kan echter verschillende voordelen bieden. Als een langwerkende formulering maakt LCP-tacro dagelijkse dosering mogelijk. Bovendien heeft LCP-tacro een grotere absorptie en biologische beschikbaarheid, wat leidt tot verminderde schommelingen in piek- en dalconcentraties; frequente fluctuaties in de tacrolimusspiegels in het serum versterken afferente arteriolaire vasoconstrictie.[24] Een stabiele toestand van systemische dalspiegels van tacrolimus is wenselijk, aangezien het metabolisme van tacrolimus rechtstreeks verband houdt met nefrotoxiciteit.[25] Het gebruik van LCP-Tacro is onderzocht bij niertransplantatiepatiënten. Langone en collega's stelden vast dat LCP-tacrolimus in vergelijking met IR-tacrolimus geassocieerd was met een verbeterde tremorincidentie en kwaliteit van leven.[1] Rostaing en collega's toonden aan dat het gebruik van LCP-tacro in vergelijking met intermediaire tacrolimus niet-inferieur was in termen van gecombineerd overlijden, transplantaatfalen, door biopsie bewezen acute afstoting en verlies voor follow-up. Het gebruik van LCP-tacro ging echter gepaard met een significante verlaging van de totale dagelijkse dosis en een verlaging van 30% van de piekdosis, zonder een toename van door biopsie bewezen acute afstotingsepisodes. Hoewel het geen prospectief eindpunt was, was er geen significante invloed op de nierfunctie.[26] In andere onderzoeken worden echter hogere concentratie/medicijn (C/D)-ratio's voor tacrolimus in verband gebracht met een verbeterd nierveiligheidsprofiel.[27] Het is denkbaar dat een klinisch voordeel van LCP-tacro ten opzichte van IR-tacro beter tot uiting kan komen in klinische arena's die hogere tacrolimus-doeldalspiegels vereisen, zoals ontvangers van longtransplantaten, waar initiële post-transplantatiedoelen zo hoog kunnen zijn als 12-15 ng/mL, in vergelijking met niertransplantatie waar beoogde dalspiegels relatief conservatief 4-8 ng/mL zijn.[2, 3] De ervaring met LCP-tacrolimus op het gebied van longtransplantatie is beperkt. Murakoezy en collega's bestudeerden 53 patiënten die werden omgezet van kortwerkende Tacrolimus naar langwerkende Envarsus. Conversie vond gemiddeld 3,6 jaar na transplantatie plaats. Tien patiënten werden teruggeschakeld vanwege bijwerkingen (onbekend), hoewel de rest de conversie zonder complicaties verdroeg. Ahmed en collega's toonden haalbaarheid aan bij het gebruik van langwerkende Tacrolimus bij 8 patiënten die niet in staat waren om voldoende therapeutische niveaus te bereiken met een kortwerkende formulering vanwege vermoedelijke polymorfismen van CYP3A4/3A5.[28] McCurry en collega's beoordeelden de veiligheid en haalbaarheid van LCP-tacrolimus in een retrospectieve analyse van 18 ontvangers van een longtransplantatie. Ze ontdekten dat patiënten op LCP-tacro een vermindering van 27% van de totale dosis hadden. Geen enkele patiënt ondervond nadelige effecten. Bovendien hadden 2/18 patiënten een verbetering in tremoren en hoofdpijn.[29] Gezien de beperkte ervaring met LCP-tacrolimus bij longtransplantatiepopulaties, stellen de onderzoekers een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde pilotstudie voor om de veiligheid, verdraagbaarheid en bijwerkingenprofiel van vroeg gebruik van LCP-tacro te beoordelen binnen de eerste 9 maanden na de ingreep. transplantatie. Er wordt verondersteld dat het vroege gebruik van LCP-tacro bij ontvangers van een longtransplantatie veilig en verdraagbaar is, en gepaard gaat met een verbeterd bijwerkingenprofiel in vergelijking met patiënten die worden behandeld met standaard IR-tacro.