Tidlig bruk av langtidsvirkende takrolimus hos lungetransplantasjonsmottakere

Lungetransplantasjon er en livreddende terapi for pasienter med lungesykdom i sluttstadiet som er motstandsdyktig mot medisinsk behandling, og gir en forbedring av både overlevelse og livskvalitet.[1,2] Til tross for fordelene, er pasienter utsatt for utallige bivirkninger, inkludert infeksjon, malignitet, nevrologiske komplikasjoner (hodepine, skjelving, anfall), gastrointestinale plager og nyresvikt, for å nevne noen.[3] Mange av disse er relatert til det nødvendige behovet for livslang immunsuppresjon. Gjeldende standard immunsuppressive regimer for lungetransplanterte inkluderer kalsineurinhemmere (takrolimus foretrukket fremfor ciklosporin), antiproliferative midler (mykofenolatmofetil vs. azatioprin) og kortikosteroider; kalsineurinhemmere fungerer som ryggraden i immunsuppresjon.[4] Nyredysfunksjon er kanskje den mest utbredte komplikasjonen etter lungetransplantasjon, og påvirker opptil 90 % av mottakere etter transplantasjon.[5] Innen 5 år etter transplantasjon kan ~8 % av pasientene trenge nyreerstatningsterapi og/eller nyretransplantasjon.[6] Nyredysfunksjon har en tendens til å oppstå tidlig i perioden etter transplantasjon. Monnier og medarbeidere viste i en enkeltsenteranalyse at forekomsten av akutt nyreskade innenfor indekssykehusinnleggelsen var ~75 %; median tap av glomerulær funksjon i løpet av det første året var ~45 %.[7] Dessuten viste Canales og medarbeidere at >55 % av pasientene i en kohort på 219 lungetransplanterte hadde en dobling av pre-transplantasjonsserumkreatinin, de fleste skjedde innen det første året etter transplantasjonen.[8] Tidlig nyresvikt hos lungetransplanterte er assosiert med en dårlig totalprognose. Broelkroleof og medarbeidere viste at tap av nyrefunksjon i løpet av den første måneden etter transplantasjon er prediktiv for kronisk nyresykdom.[9] Dessuten er kronisk nyresykdom assosiert med en fem ganger økt risiko for dødelighet.[5] Den kanskje største bidragsyteren til utviklingen av CKD hos mottakere av solid organtransplantasjon er kalsineurinhemmere (CNIs).[10] CNI forårsaker nyrekompromittering (calcineurin inhibitor nefropati, CIN) via akutte og kroniske mekanismer. Akutt CIN skyldes kraftig vasokonstriksjon av afferente arterioler i nyrene, noe som resulterer i iskemi. [11,12] Kronisk CIN antas å være i stor grad mediert av interstitiell fibrose som sluttresultatet av arteriolær sklerose, oksygenfriradikalskade og oppregulering av pro-fibrotiske veier inkludert PDGF, renin-angiotensin-aldosteron-signalering, TGFB og matrisemetalloproteinase-9. [11,13] Forsøk på å bruke CNI-frie eller CNI-reduserte regimer i lungetransplantasjonspopulasjonen har blitt understudert og/eller mislykket til dags dato. Belatacept, et CTLA4-fusjonsmolekyl som forhindrer CD28-mediert ko-stimulering for å aktivere T-lymfocytter, har blitt godt studert ved nyretransplantasjon som et alternativ til CNIs. BENEFIT-studien, en fase III klinisk studie av Belatacept vs. Cyclosporine hos nyretransplanterte pasienter, viste forbedring i pasient- og allograftoverlevelse og gjennomsnittlig eGFR (~70 cc/min vs ~45cc/min) etter syv år. Imidlertid var frekvensen av biopsi påvist akutt cellulær avvisning dobbelt så høy med Belatacept. [14] Kasusrapporter av Belatacept som redningsbehandling hos lungetransplanterte pasienter som ikke tåler CNI er blandede; det er rapporter om økt ACR og fulminant akutt respiratorisk distress syndrom. [15,16] mTOR-hemmerklassen av immunsuppresjon har også blitt inkorporert i regimer i et forsøk på å lindre CNI-toksisitet. Villanueva og kolleger vurderte utfall av konvertering til Sirolimus og redusert takrolimus hos 49 pasienter med bronchiolitis obliterans syndrom (kronisk avvisning) eller CNI-intoleranse; det var ingen forskjell i nyrefunksjon ett år etter oppstart av sirolimus. [17] Omvendt demonstrerte Shitrit og kolleger at sirolimus pluss lavdose takrolimus førte til en forbedring i GFR på 10 ml/min, sammenlignet med kontroll vedlikeholdsimmunsuppresjon i en pilotstudie av seksten lunge-allotransplanterte mottakere. [18] Mer nylig demonstrerte Gottlieb og kolleger at konvertering til firedobbel immunsuppresjonsterapi med lavdose CNI (target takrolimus bunn 3-5) førte til forbedringer i eGFR på 10cc/ml sammenlignet med standard immunsuppresjon (takrolimus bunn >5). Det var ingen vesentlig forskjell i biopsi-påvist akutt avstøtning, kronisk avstøtning og død. [20] Konverteringen for de i den eksperimentelle gruppen med 4 legemidler skjedde i gjennomsnitt 11 måneder etter transplantasjon, noe som kan forklare den dempede fordelen; kanskje en tidligere endring i immunsuppresjonsbehandling ville ha ført til mer klinisk signifikante resultater. Spesielt er seponeringsraten for sirolimus i kasusrapporter varierende, med de fleste studier som rapporterer en seponeringsrate på 20-80 % på grunn av gastrointestinale plager, pneumonitt, trombocytopeni, etc., noe som gjør mTOR-hemmerklassen mindre tiltalende. [19] Det er tydelig at endringer i immunsuppresjonsbehandling tidligere i post-transplantasjonsperioden er ideelle for å se maksimal nytte av bevart nyrefunksjon.9 Dette kompliseres imidlertid av bekymringene for akutt cellulær avvisning, som har en toppforekomst 6 måneder etter lungetransplantasjon. [21,22] Akutt cellulær avvisning er en ledende risikofaktor for utvikling av kronisk lunge-allograft-dysfunksjon (CLAD, kronisk avstøtning).[23] Derfor er enhver dosereduksjon i CNI eller bruk av et middel assosiert med ACR (Belatacept) mindre ønskelig i løpet av de første månedene etter transplantasjon.

Gitt preferansen til å bruke et CNI-basert regime tidlig etter transplantasjon, men likevel minimere nefrotoksiske effekter, søker etterforskerne å finne ut om tidlig bruk av langtidsvirkende takrolimus, LCP-tacrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals), gir resultater i forbedret nyrefunksjon sammenlignet med takrolimus med middels frigjøring (IR-takrolimus, IR-takroli). Anekdotisk har LCP-tacro blitt brukt hos lungetransplanterte som et alternativt middel for de med svekkende hodepine eller skjelving. Tidlig bruk av LCP-tacro har ikke blitt tatt i bruk mye på grunn av oppfatninger knyttet til evnen til å titrere bunnnivåer og kostnader nøye. Tidlig bruk av LCP-tacro kan imidlertid gi flere fordeler. Som en langtidsvirkende formulering tillater LCP-tacro daglig dosering. Dessuten har LCP-tacro større absorpsjon og biotilgjengelighet, noe som fører til reduserte svingninger i topp- og bunnkonsentrasjoner; hyppige fluktuasjoner i serumtakrolimusnivåene potenserer afferent arteriolær vasokonstriksjon. [24] En stabil tilstand av systemiske takrolimus bunnnivåer er ønskelig, siden takrolimus metabolisme er direkte relatert til nefrotoksisitet. [25] Bruken av LCP-Tacro er studert hos nyretransplanterte. Langone og medarbeidere identifiserte at LCP-takrolimus sammenlignet med IR-takrolimus var assosiert med forbedret tremorforekomst og livskvalitet.[1] Rostaing og medarbeidere viste at bruken av LCP-tacro sammenlignet med intermediær takrolimus var ikke-inferiør når det gjelder kombinert død, allograftsvikt, biopsi-påvist akutt avstøtning og tap til oppfølging. Imidlertid var bruk av LCP-tacro assosiert med en signifikant reduksjon i total daglig dose, og en 30 % reduksjon i toppdose, uten en økning i biopsipåviste akutte avstøtningsepisoder. Selv om det ikke var et prospektivt endepunkt, var det ingen signifikant innvirkning på nyrefunksjonen. [26] I andre studier er imidlertid høyere konsentrasjon/medikament (C/D)-forhold for takrolimus assosiert med en forbedret nyresikkerhetsprofil. [27] Det kan tenkes at en klinisk fordel med LCP-tacro fremfor IR-tacro kan manifesteres bedre på kliniske arenaer som krever høyere måltakrolimus-bunnnivåer, slik som mottakere av lunge-allograft, der initiale mål etter transplantasjon kan være så høye som 12-15. ng/ml, sammenlignet med nyretransplantasjon der måltrånivåene er relativt konservative 4-8 ng/ml.[2, 3] Erfaringen med LCP-takrolimus innen lungetransplantasjon er begrenset. Murakoezy og medarbeidere studerte 53 pasienter som ble konvertert fra korttidsvirkende Tacrolimus til langtidsvirkende Envarsus. Konvertering ble utført i gjennomsnitt 3,6 år etter transplantasjon. Ti pasienter ble byttet tilbake på grunn av bivirkninger (ukjent), men resten tolererte konvertering uten komplikasjoner. Ahmed og kolleger viste gjennomførbarhet i bruk av langtidsvirkende takrolimus hos 8 pasienter som ikke var i stand til å oppnå tilstrekkelige terapeutiske nivåer med en korttidsvirkende formulering på grunn av mistanke om polymorfismer av CYP3A4/3A5. [28] McCurry og kolleger vurderte sikkerhet og gjennomførbarhet av LCP-takrolimus i en retrospektiv analyse av 18 lungetransplanterte mottakere. De fant at pasienter på LCP-tacro hadde en 27 % reduksjon i total dose. Ingen pasienter opplevde noen bivirkninger. Dessuten hadde 2/18 pasienter en bedring i skjelvinger og hodepine. [29] Gitt den begrensede erfaringen med LCP-takrolimus i lungetransplantasjonspopulasjoner, foreslår etterforskerne en prospektiv, randomisert, kontrollert pilotstudie for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten og bivirkningsprofilen til tidlig bruk av LCP-tacro innen de første 9 månedene etter transplantasjon. Det antas at tidlig bruk av LCP-tacro hos lungetransplanterte er trygg og tolerabel, og assosiert med en forbedret bivirkningsprofil sammenlignet med pasienter behandlet med standard IR-tacro.