Časné použití dlouhodobě působícího takrolimu u příjemců transplantace plic

Transplantace plic je život zachraňující terapie pro pacienty v konečném stádiu plicního onemocnění refrakterního na lékařskou léčbu, která poskytuje zlepšení jak přežití, tak kvality života.[1,2] Navzdory výhodám jsou pacienti vystaveni riziku nesčetných vedlejších účinků včetně infekce, zhoubného bujení, neurologických komplikací (bolest hlavy, třes, záchvaty), gastrointestinální potíže a selhání ledvin, abychom jmenovali alespoň některé.[3] Mnohé z nich souvisí s nezbytnou potřebou celoživotní imunosuprese. Současné standardní imunosupresivní režimy pro příjemce plicního transplantátu zahrnují kalcineurinové inhibitory (tacrolimus preferován před cyklosporinem), antiproliferativní látky (mykofenolát mofetil vs. azathioprin) a kortikosteroidy; inhibitory kalcineurinu slouží jako páteř imunosuprese.[4] Renální dysfunkce je možná nejčastější komplikací po transplantaci plic, která postihuje až 90 % potransplantačních příjemců.[5] Do 5 let po transplantaci může ~8 % pacientů vyžadovat terapii náhrady ledvin a/nebo transplantaci ledvin.[6] Renální dysfunkce má tendenci se vyskytovat brzy v potransplantačním období. Monnier a kolegové prokázali v jednocentrové analýze, že výskyt akutního poškození ledvin v rámci indexové hospitalizace byl ~75 %; střední ztráta glomerulární funkce během prvního roku byla ~45 %.[7] Canales a kolegové navíc prokázali, že u >55 % pacientů v kohortě 219 příjemců plicního transplantátu došlo ke zdvojnásobení sérového kreatininu před transplantací, přičemž k většině došlo během prvního roku po transplantaci.[8] Časná renální dysfunkce u příjemců transplantátu plic je spojena se špatnou celkovou prognózou. Broelkroleof a kolegové prokázali, že ztráta funkce ledvin během prvního měsíce po transplantaci předpovídá chronické onemocnění ledvin.[9] Chronické onemocnění ledvin je navíc spojeno s pětinásobně zvýšeným rizikem úmrtnosti.[5] Snad největším přispěvatelem k rozvoji CKD u příjemců transplantátu solidních orgánů jsou inhibitory kalcineurinu (CNI).[10] CNI způsobují renální kompromitaci (kalcineurin inhibitorová nefropatie, CIN) prostřednictvím akutních a chronických mechanismů. Akutní CIN je způsobena silnou vazokonstrikcí aferentních arteriol v ledvině, což vede k ischemii.[11,12] Předpokládá se, že chronická CIN je z velké části zprostředkována intersticiální fibrózou jako konečným důsledkem arteriolární sklerózy, poškození kyslíkovými volnými radikály a upregulace profibrotických drah včetně PDGF, renin-angiotenzin-aldosteronové signalizace, TGFB a matrix metaloproteinázy-9. [11,13] Pokusy o využití režimů bez CNI nebo se sníženým CNI u populace po transplantaci plic nebyly dosud dostatečně prozkoumány a/nebo neúspěšné. Belatacept, CTLA4-fúzní molekula, která zabraňuje kostimulaci zprostředkované CD28 k aktivaci T-lymfocytů, byl dobře studován při transplantaci ledvin jako alternativa k CNI. BENEFIT Trial, klinická studie fáze III Belatacept vs. Cyklosporin u příjemců ledvinového transplantátu, prokázala zlepšení přežití pacientů a aloštěpů a průměrné eGFR (~70 cc/min vs. ~45 cc/min) po sedmi letech. Nicméně míra biopsie prokázané akutní buněčné rejekce byla dvakrát vyšší u Belataceptu.[14] Kazuistiky Belataceptu jako záchranné terapie u příjemců transplantátu plic netolerujících CNI jsou smíšené; existují zprávy o zvýšené ACR a fulminantním syndromu akutní respirační tísně.[15,16] Třída imunosuprese inhibitorů mTOR byla také začleněna do režimů ve snaze zlepšit toxicitu CNI. Villanueva a kolegové hodnotili výsledky konverze na sirolimus a snížení takrolimu u 49 pacientů se syndromem bronchiolitis obliterans (chronická rejekce) nebo intolerancí CNI; jeden rok po zahájení léčby sirolimem nebyl žádný rozdíl ve funkci ledvin.[17] Naopak Shitrit a kolegové prokázali, že sirolimus plus nízké dávky takrolimu vedly ke zlepšení GFR o 10 ml/min ve srovnání s kontrolní udržovací imunosupresí v pilotní studii šestnácti příjemců plicního aloštěpu.[18] Gottlieb a kolegové nedávno prokázali, že konverze na čtyřnásobnou imunosupresivní terapii s nízkými dávkami CNI (cílový takrolimus minimální 3-5) vedl ke zlepšení eGFR o 10 cc/ml ve srovnání se standardní imunosupresí (tacrolimus minimální >5). Nebyl žádný významný rozdíl v biopsií prokázané akutní rejekci, chronické rejekci a smrti.[20] Přeměna u pacientů v experimentální skupině se 4 léky nastala v průměru 11 měsíců po transplantaci, což může odpovídat za utlumený přínos; možná by dřívější změna v imunosupresivní léčbě vedla ke klinicky významnějším výsledkům. Je pozoruhodné, že četnost vysazení sirolimu v kazuistikách je proměnlivá, přičemž většina studií uvádí 20–80% míru vysazení z důvodu gastrointestinálních potíží, pneumonitidy, trombocytopenie atd., což činí třídu inhibitorů mTOR méně přitažlivou.[19] Je zřejmé, že změny v imunosupresivní léčbě dříve v potransplantačním období jsou ideální pro dosažení maximálního přínosu v zachování renálních funkcí.9 To je však komplikováno obavami z akutní buněčné rejekce, která má nejvyšší výskyt 6 měsíců po transplantaci plic.[21,22] Akutní buněčná rejekce je hlavním rizikovým faktorem pro rozvoj chronické dysfunkce plicního aloštěpu (CLAD, chronická rejekce).[23] Jakékoli snížení dávky v CNI nebo použití látky spojené s ACR (Belatacept) je méně žádoucí během prvních několika měsíců po transplantaci.

Vzhledem k upřednostňování použití režimu založeného na CNI časně po transplantaci, ale stále k minimalizaci nefrotoxických účinků, se výzkumníci snaží zjistit, zda brzké použití dlouhodobě působícího takrolimu, LCP-Tacrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals), vede k ve zlepšené funkci ledvin ve srovnání s takrolimem se středním uvolňováním (IR-tacrolimus, IR-tacro). Neoficiálně se LCP-tacro používá u příjemců transplantovaných plic jako alternativní činidlo pro ty, kteří mají oslabující bolest hlavy nebo třes. Časné použití LCP-tacro nebylo široce přijato kvůli vnímání souvisejícím se schopností přesně titrovat minimální hladiny a náklady. Včasné použití LCP-tacro však může poskytnout několik výhod. LCP-tacro jako dlouhodobě působící formulace umožňuje denní dávkování. Kromě toho má LCP-tacro větší absorpci a biologickou dostupnost, což vede ke snížení kolísání maximálních a nejnižších koncentrací; časté kolísání sérových hladin takrolimu potencuje aferentní arteriolární vazokonstrikci.[24] Ustálený stav systémových minimálních hladin takrolimu je žádoucí, protože metabolismus takrolimu přímo souvisí s nefrotoxicitou.[25] Použití LCP-Tacro bylo studováno u příjemců transplantace ledvin. Langone a kolegové zjistili, že LCP-takrolimus ve srovnání s IR-tacrolimem byl spojen se zlepšeným výskytem třesu a kvalitou života.[1] Rostaing a kolegové prokázali, že použití LCP-tacro ve srovnání s intermediárním takrolimem nebylo horší, pokud jde o kombinovanou smrt, selhání aloštěpu, akutní rejekci prokázanou biopsií a ztrátu sledování. Použití LCP-tacro však bylo spojeno s významným snížením celkové denní dávky a 30% snížením maximální dávky, aniž by došlo ke zvýšení biopsií prokázaných epizod akutní rejekce. Přestože se nejedná o prospektivní cílový ukazatel, nedošlo k žádnému významnému dopadu na renální funkce.[26] V jiných studiích však vyšší poměr koncentrace/léčivo (C/D) pro takrolimus souvisí se zlepšeným profilem renální bezpečnosti.[27] Je možné, že klinický přínos LCP-tacro oproti IR-tacro se může lépe projevit v klinických arénách, které vyžadují vyšší cílové minimální hladiny takrolimu, jako jsou příjemci plicního aloštěpu, kde počáteční potransplantační cíle mohou být až 12-15 ng/ml ve srovnání s transplantací ledvin, kde jsou cílové minimální hladiny relativně konzervativních 4–8 ng/ml.[2, 3] Zkušenosti s LCP-takrolimem v oblasti transplantace plic jsou omezené. Murakoezy a kolegové studovali 53 pacientů, kteří byli převedeni z krátkodobě působícího takrolimu na dlouhodobě působící Envarsus. Konverze byla provedena v průměru 3,6 roku po transplantaci. Deset pacientů bylo převedeno zpět kvůli vedlejším účinkům (neznámé), ačkoli zbytek toleroval konverzi bez komplikací. Ahmed a kolegové prokázali proveditelnost použití dlouhodobě působícího takrolimu u 8 pacientů, kteří nebyli schopni dosáhnout dostatečných terapeutických hladin s krátkodobě působící formulací kvůli podezření na polymorfismus CYP3A4/3A5.[28] McCurry a kolegové hodnotili bezpečnost a proveditelnost LCP-takrolimu v retrospektivní analýze 18 příjemců transplantátu plic. Zjistili, že u pacientů na LCP-tacro došlo ke snížení celkové dávky o 27 %. Žádný pacient nezaznamenal žádné nežádoucí účinky. Navíc u 2/18 pacientů došlo ke zlepšení třesu a bolesti hlavy.[29] Vzhledem k omezeným zkušenostem s LCP-tacrolimem u populací po transplantaci plic navrhují výzkumníci prospektivní, randomizovanou, kontrolovanou pilotní studii k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a profilu vedlejších účinků časného užívání LCP-tacro během prvních 9 měsíců po transplantace. Předpokládá se, že časné použití LCP-tacro u příjemců transplantátu plic je bezpečné a tolerovatelné a je spojeno se zlepšeným profilem vedlejších účinků ve srovnání s pacienty léčenými standardním IR-tacro.