Uso temprano de tacrolimus de acción prolongada en receptores de trasplante de pulmón

El trasplante de pulmón es una terapia que salva la vida de los pacientes con enfermedad pulmonar en etapa terminal refractaria al tratamiento médico y proporciona una mejora tanto en la supervivencia como en la calidad de vida.[1,2] A pesar de los beneficios, los pacientes corren el riesgo de sufrir una miríada de efectos secundarios, como infección, cáncer, complicaciones neurológicas (dolor de cabeza, temblores, convulsiones), malestar gastrointestinal e insuficiencia renal, por nombrar algunos.[3] Muchos de estos están relacionados con la necesidad indispensable de inmunosupresión de por vida. Los regímenes inmunosupresores estándar actuales para los receptores de trasplantes de pulmón incluyen inhibidores de la calcineurina (se prefiere el tacrolimus a la ciclosporina), agentes antiproliferativos (micofenolato de mofetilo frente a azatioprina) y corticosteroides; los inhibidores de la calcineurina funcionan como la columna vertebral de la inmunosupresión.[4] La disfunción renal es quizás la complicación más frecuente después del trasplante de pulmón y afecta hasta al 90 % de los receptores posteriores al trasplante.[5] A los 5 años después del trasplante, ~8 % de los pacientes pueden requerir terapia de reemplazo renal o trasplante renal.[6] La disfunción renal tiende a ocurrir temprano en el período posterior al trasplante. Monnier et al., demostraron en un análisis de centro único que la incidencia de lesión renal aguda dentro de la hospitalización índice fue ~75%; la pérdida mediana de la función glomerular dentro del primer año fue ~45 %.[7] Además, Canales y colegas demostraron que >55 % de los pacientes en una cohorte de 219 receptores de trasplante de pulmón tenían una duplicación de su creatinina sérica previa al trasplante, la mayoría ocurriendo dentro del primer año posterior al trasplante.[8] La disfunción renal temprana en receptores de trasplante de pulmón se asocia con un mal pronóstico general. Broelkroleof y colegas demostraron que la pérdida de la función renal dentro del primer mes posterior al trasplante predice la enfermedad renal crónica.[9] Además, la enfermedad renal crónica se relaciona con un riesgo cinco veces mayor de mortalidad.[5] Quizás el factor que más contribuye al desarrollo de la ERC en los receptores de trasplantes de órganos sólidos son los inhibidores de la calcineurina (ICN).[10] Los CNI causan compromiso renal (nefropatía por inhibidores de la calcineurina, CIN) a través de mecanismos agudos y crónicos. La NIC aguda se debe a una potente vasoconstricción de las arteriolas aferentes en el riñón, lo que provoca isquemia.[11,12] Se cree que la NIC crónica está mediada en gran medida por la fibrosis intersticial como resultado final de la esclerosis arteriolar, la lesión por radicales libres de oxígeno y la regulación al alza de las vías profibróticas, incluidos PDGF, señalización de renina-angiotensina-aldosterona, TGFB y metaloproteinasa de matriz-9. [11,13] Los intentos de utilizar regímenes sin CNI o con CNI reducido en la población de trasplante de pulmón han sido poco estudiados o no han tenido éxito hasta la fecha. Belatacept, una molécula de fusión de CTLA4 que previene la coestimulación mediada por CD28 para activar los linfocitos T, ha sido bien estudiada en el trasplante renal como alternativa a los ICN. El ensayo BENEFIT, un estudio clínico de fase III de belatacept frente a ciclosporina en receptores de trasplantes renales, demostró una mejora en la supervivencia del paciente y del aloinjerto, y la eGFR media (~70 cc/min frente a ~45 cc/min) a los siete años. Sin embargo, las tasas de rechazo celular agudo comprobado por biopsia fueron el doble con belatacept.[14] Los informes de casos de Belatacept como terapia de rescate en receptores de trasplante de pulmón que no toleran los CNI son mixtos; hay informes de aumento de ACR y síndrome de dificultad respiratoria aguda fulminante.[15,16] La clase de inhibidores de mTOR de inmunosupresión también se ha incorporado a los regímenes en un esfuerzo por mejorar la toxicidad de CNI. Villanueva y colegas evaluaron los resultados de la conversión a Sirolimus y Tacrolimus reducido en 49 pacientes con síndrome de bronquiolitis obliterante (rechazo crónico) o intolerancia a CNI; no hubo diferencia en la función renal un año después del inicio de sirolimus.[17] Por el contrario, Shitrit y colegas demostraron que sirolimus más tacrolimus en dosis bajas dieron lugar a una mejora en la TFG de 10 ml/min, en comparación con la inmunosupresión de mantenimiento de control en un estudio piloto de dieciséis receptores de aloinjertos de pulmón.[18] Más recientemente, Gottlieb y sus colegas demostraron que la conversión a la terapia de inmunosupresión cuádruple con dosis bajas de CNI (objetivo de tacrolimus mínimo 3-5) condujo a mejoras en la eGFR de 10 cc/mL en comparación con la inmunosupresión estándar (tacrolimus mínimo >5). No hubo una diferencia considerable en el rechazo agudo comprobado por biopsia, el rechazo crónico y la muerte.[20] La conversión para aquellos en el grupo experimental de 4 medicamentos ocurrió en promedio 11 meses después del trasplante, lo que puede explicar el beneficio silenciado; tal vez un cambio anterior en el manejo de la inmunosupresión hubiera llevado a resultados clínicamente más significativos. En particular, las tasas de interrupción del sirolimus en los informes de casos son variables; la mayoría de los estudios informan una tasa de interrupción del 20 al 80 % debido a molestias gastrointestinales, neumonitis, trombocitopenia, etc., lo que hace que la clase de inhibidores de mTOR sea menos atractiva.[19] Es evidente que los cambios en el manejo de la inmunosupresión más temprano en el período posterior al trasplante son ideales para ver un beneficio máximo en la preservación de la función renal.9 Sin embargo, esto se complica por la preocupación por el rechazo celular agudo, que tiene una incidencia máxima a los 6 meses después del trasplante de pulmón.[21,22] El rechazo celular agudo es un factor de riesgo importante para el desarrollo de disfunción crónica del aloinjerto pulmonar (CLAD, rechazo crónico).[23] Por lo tanto, cualquier reducción de dosis en CNI o el uso de un agente asociado con ACR (Belatacept) es menos deseable dentro de los primeros meses posteriores al trasplante.

Dada la preferencia de utilizar un régimen basado en CNI temprano después del trasplante pero aún así minimizar los efectos nefrotóxicos, los investigadores buscan determinar si el uso temprano de tacrolimus de acción prolongada, LCP-Tacrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals), da como resultado en la mejora de la función renal en comparación con el tacrolimus de liberación intermedia (IR-tacrolimus, IR-tacro). Como anécdota, LCP-tacro se ha utilizado en receptores de trasplantes de pulmón como agente alternativo para aquellos con dolor de cabeza debilitante o temblores. El uso temprano de LCP-tacro no ha sido ampliamente adoptado debido a las percepciones asociadas con la capacidad de valorar de cerca los niveles mínimos y el costo. Sin embargo, el uso temprano de LCP-tacro puede proporcionar varios beneficios. Como formulación de acción prolongada, LCP-tacro permite una dosificación diaria. Además, LCP-tacro tiene una mayor absorción y biodisponibilidad, lo que conduce a una disminución de las oscilaciones en las concentraciones máximas y mínimas; las fluctuaciones frecuentes en los niveles séricos de tacrolimus potencian la vasoconstricción arteriolar aferente.[24] Es deseable un estado constante de los niveles mínimos sistémicos de tacrolimus, ya que el metabolismo de tacrolimus está directamente relacionado con la nefrotoxicidad.[25] Se ha estudiado el uso de LCP-Tacro en receptores de trasplante renal. Langone y colegas identificaron que LCP-tacrolimus en comparación con IR-tacrolimus se relacionó con una mejor incidencia de temblores y calidad de vida.[1] Rostaing y sus colegas demostraron que el uso de LCP-tacro en comparación con el tacrolimus intermedio no fue inferior en términos de muerte combinada, falla del aloinjerto, rechazo agudo comprobado por biopsia y pérdida durante el seguimiento. Sin embargo, el uso de LCP-tacro se asoció con una reducción significativa en la dosis diaria total y una reducción del 30% en la dosis máxima, sin un aumento en los episodios de rechazo agudo comprobados por biopsia. Aunque no es un punto final prospectivo, no hubo un impacto significativo en la función renal.[26] Sin embargo, en otros estudios, las proporciones más altas de concentración/fármaco (C/D) de tacrolimus se relacionan con un mejor perfil de seguridad renal.[27] Es concebible que un beneficio clínico de LCP-tacro sobre IR-tacro pueda manifestarse mejor en ámbitos clínicos que requieren niveles mínimos de tacrolimus objetivo más altos, como los receptores de aloinjertos de pulmón, donde los objetivos iniciales posteriores al trasplante pueden ser tan altos como 12-15 ng/mL, en comparación con el trasplante renal donde los niveles mínimos deseados son relativamente conservadores de 4 a 8 ng/mL.[2, 3] La experiencia de LCP-tacrolimus en el ámbito del trasplante de pulmón es limitada. Murakoezy y sus colegas estudiaron a 53 pacientes que cambiaron de Tacrolimus de acción corta a Envarsus de acción prolongada. La conversión se realizó en un promedio de 3,6 años después del trasplante. Diez pacientes fueron cambiados nuevamente debido a efectos secundarios (desconocidos), aunque el resto toleró la conversión sin complicaciones. Ahmed y sus colegas demostraron la viabilidad de usar tacrolimus de acción prolongada en 8 pacientes que no pudieron alcanzar niveles terapéuticos suficientes con una formulación de acción corta debido a la sospecha de polimorfismos de CYP3A4/3A5.[28] McCurry y sus colegas evaluaron la seguridad y viabilidad de LCP-tacrolimus en un análisis retrospectivo de 18 receptores de trasplante de pulmón. Descubrieron que los pacientes tratados con LCP-tacro tenían una reducción del 27 % en la dosis total. Ningún paciente experimentó ningún efecto adverso. Además, 2/18 pacientes experimentaron una mejoría en los temblores y el dolor de cabeza.[29] Dada la experiencia limitada con LCP-tacrolimus en poblaciones de trasplante de pulmón, los investigadores proponen un estudio piloto prospectivo, aleatorizado y controlado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y el perfil de efectos secundarios del uso temprano de LCP-tacro dentro de los primeros 9 meses posteriores a la trasplante. Se plantea la hipótesis de que el uso temprano de LCP-tacro en receptores de trasplante de pulmón es seguro y tolerable, y se asocia con un perfil de efectos secundarios mejorado en comparación con los pacientes tratados con IR-tacro estándar.