Tidlig brug af langtidsvirkende tacrolimus hos lungetransplantationsmodtagere

Lungetransplantation er en livreddende terapi for patienter med lungesygdom i slutstadiet, der er refraktær over for medicinsk behandling, hvilket giver en forbedring af både overlevelse og livskvalitet.[1,2] På trods af fordelene er patienterne i risiko for utallige bivirkninger, herunder infektion, malignitet, neurologiske komplikationer (hovedpine, tremor, anfald), mave-tarmbesvær og nyresvigt, for at nævne nogle få.[3] Mange af disse er relateret til det nødvendige behov for livslang immunsuppression. Nuværende standard immunsuppressive regimer for lungetransplanterede modtagere inkluderer calcineurinhæmmere (tacrolimus foretrækkes frem for cyclosporin), antiproliferative midler (mycophenolatmofetil vs. azathioprin) og kortikosteroider; calcineurinhæmmere tjener som rygraden i immunsuppression.[4] Renal dysfunktion er måske den mest udbredte komplikation efter lungetransplantation, som påvirker op til 90% af post-transplantationsmodtagere.[5] 5 år efter transplantationen kan ~8% af patienterne have behov for nyreerstatningsterapi og/eller nyretransplantation.[6] Renal dysfunktion har en tendens til at opstå tidligt i perioden efter transplantationen. Monnier og kolleger viste i en enkeltcenteranalyse, at forekomsten af ​​akut nyreskade inden for indeksindlæggelsen var ~75 %; det gennemsnitlige tab af glomerulær funktion inden for det første år var ~45%.[7] Desuden viste Canales og kolleger, at >55 % af patienterne i en kohorte på 219 lungetransplanterede modtagere havde en fordobling af deres præ-transplantationsserumkreatinin, hvor størstedelen fandt sted inden for det første år efter transplantationen.[8] Tidlig nyreinsufficiens hos lungetransplanterede modtagere er forbundet med en dårlig overordnet prognose. Broelkroleof og kolleger påviste, at tab af nyrefunktion inden for den første måned efter transplantationen er prædiktiv for kronisk nyresygdom.[9] Desuden er kronisk nyresygdom forbundet med en fem gange øget risiko for dødelighed.[5] Den måske største bidragyder til udviklingen af ​​CKD hos solid-organ-transplanterede modtagere er calcineurin-hæmmere (CNI'er).[10] CNI'er forårsager nyrekompromittering (calcineurinhæmmer nefropati, CIN) via akutte og kroniske mekanismer. Akut CIN skyldes potent vasokonstriktion af afferente arterioler i nyren, hvilket resulterer i iskæmi.[11,12] Kronisk CIN menes i vid udstrækning at være medieret af interstitiel fibrose som slutresultatet af arteriolær sklerose, iltfri-radikalskade og opregulering af pro-fibrotiske veje inklusive PDGF, renin-angiotensin-aldosteron-signalering, TGFB og matrix metalloproteinase-9. [11,13] Forsøg på at bruge CNI-fri eller CNI-reducerede regimer i lungetransplantationspopulationen har været understuderet og/eller mislykket til dato. Belatacept, et CTLA4-fusionsmolekyle, der forhindrer CD28-medieret co-stimulering til at aktivere T-lymfocytter, er blevet grundigt undersøgt i nyretransplantation som et alternativ til CNI'er. BENEFIT-studiet, et fase III klinisk studie af Belatacept vs. Cyclosporin hos nyretransplanterede modtagere, viste forbedring i patient- og allotransplantatoverlevelse og gennemsnitlig eGFR (~70 cc/min vs. ~45 cc/min) efter syv år. Imidlertid var antallet af biopsier påvist akut cellulær afstødning dobbelt så meget med Belatacept.[14] Caserapporter om Belatacept som redningsbehandling hos lungetransplanterede patienter, der ikke tåler CNI'er, er blandede; der er rapporter om øget ACR og fulminant akut respiratory distress syndrome.[15,16] mTOR-hæmmerklassen af ​​immunsuppression er også blevet inkorporeret i regimer i et forsøg på at forbedre CNI-toksicitet. Villanueva og kolleger vurderede resultaterne af konvertering til Sirolimus og reduceret Tacrolimus hos 49 patienter med bronchiolitis obliterans syndrom (kronisk afstødning) eller CNI-intolerance; der var ingen forskel i nyrefunktionen et år efter påbegyndelse af sirolimus.[17] Omvendt demonstrerede Shitrit og kolleger, at sirolimus plus lavdosis tacrolimus førte til en forbedring i GFR på 10 ml/min sammenlignet med kontrolvedligeholdelsesimmunsuppression i en pilotundersøgelse af seksten lunge-allotransplantatmodtagere.[18] For nylig påviste Gottlieb og kolleger, at konvertering til firedobbelt immunsuppressionsterapi med lavdosis CNI (target tacrolimus dal 3-5) førte til forbedringer i eGFR på 10cc/ml sammenlignet med standard immunsuppression (tacrolimus dal >5). Der var ingen væsentlig forskel i biopsi-bevist akut afstødning, kronisk afstødning og død.[20] Konverteringen for dem i den eksperimentelle gruppe med 4 lægemidler skete i gennemsnit 11 måneder efter transplantation, hvilket kan forklare den dæmpede fordel; måske ville en tidligere ændring i immunsuppressionshåndtering have ført til mere klinisk signifikante resultater. Især er seponeringsraten for sirolimus i case-rapporter varierende, hvor de fleste undersøgelser rapporterer en seponeringsrate på 20-80 % på grund af gastrointestinale problemer, pneumonitis, trombocytopeni osv., hvilket gør mTOR-hæmmerklassen mindre tiltalende.[19] Det er tydeligt, at ændringer i immunsuppressionsbehandling tidligere i post-transplantationsperioden er ideelle for at se en maksimal fordel ved bevaret nyrefunktion.9 Dette kompliceres dog af bekymringerne for akut cellulær afstødning, som har en tophyppighed 6 måneder efter lungetransplantation.[21,22] Akut cellulær afstødning er en førende risikofaktor for udvikling af kronisk lunge allograft dysfunktion (CLAD, kronisk afstødning).[23] Derfor er enhver dosisreduktion i CNI eller brug af et middel forbundet med ACR (Belatacept) mindre ønskeligt inden for de første par måneder efter transplantationen.

Givet præferencen for at bruge et CNI-baseret regime tidligt efter transplantation, men stadig minimere nefrotoksiske virkninger, søger efterforskerne at afgøre, om den tidlige brug af langtidsvirkende tacrolimus, LCP-Tacrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals), resulterer i i forbedret nyrefunktion sammenlignet med tacrolimus med mellemfrigivelse (IR-tacrolimus, IR-tacro). Anekdotisk er LCP-tacro blevet brugt til lungetransplanterede modtagere som et alternativt middel til dem med invaliderende hovedpine eller rysten. Tidlig brug af LCP-tacro er ikke blevet udbredt på grund af opfattelser forbundet med evnen til nøje at titrere bundniveauer og omkostninger. Tidlig brug af LCP-tacro kan dog give flere fordele. Som en langtidsvirkende formulering tillader LCP-tacro daglig dosering. Desuden har LCP-tacro større absorption og biotilgængelighed, hvilket fører til nedsatte udsving i top- og bundkoncentrationer; hyppige udsving i serum-tacrolimus-niveauer forstærker afferent arteriolær vasokonstriktion.[24] En stabil tilstand af systemiske tacrolimus bundniveauer er ønskelig, da tacrolimus metabolisme er direkte relateret til nefrotoksicitet.[25] Brugen af ​​LCP-Tacro er blevet undersøgt hos nyretransplanterede patienter. Langone og kolleger identificerede, at LCP-tacrolimus sammenlignet med IR-tacrolimus var forbundet med forbedret tremor-hyppighed og livskvalitet.[1] Rostaing og kolleger påviste, at brugen af ​​LCP-tacro sammenlignet med intermediær tacrolimus var ikke-inferiør med hensyn til kombineret død, allograftsvigt, biopsi-bevist akut afstødning og tab til opfølgning. Imidlertid var brugen af ​​LCP-tacro forbundet med en signifikant reduktion i den samlede daglige dosis og en 30 % reduktion i peakdosis uden en stigning i biopsipåviste akutte afstødningsepisoder. Selvom det ikke var et prospektivt endepunkt, var der ingen signifikant indvirkning på nyrefunktionen.[26] I andre undersøgelser er højere koncentration/lægemiddel-forhold (C/D) for tacrolimus dog forbundet med en forbedret nyresikkerhedsprofil.[27] Det er tænkeligt, at en klinisk fordel ved LCP-tacro i forhold til IR-tacro kan manifesteres bedre i kliniske arenaer, der kræver højere target-tacrolimus-dalniveauer, såsom lunge-allograft-recipienter, hvor initiale post-transplantation-mål kan være så høje som 12-15 ng/mL, sammenlignet med nyretransplantation, hvor måltrough-niveauerne er relativt konservative 4-8 ng/mL.[2, 3] Erfaringen med LCP-tacrolimus inden for lungetransplantation er begrænset. Murakoezy og kolleger undersøgte 53 patienter, der blev konverteret fra korttidsvirkende Tacrolimus til langtidsvirkende Envarsus. Konvertering blev udført i gennemsnit 3,6 år efter transplantationen. Ti patienter blev skiftet tilbage på grund af bivirkninger (ukendte), selvom de resterende tolererede konvertering uden komplikationer. Ahmed og kolleger viste gennemførlighed i at bruge langtidsvirkende Tacrolimus hos 8 patienter, der ikke var i stand til at opnå tilstrækkelige terapeutiske niveauer med en korttidsvirkende formulering på grund af mistanke om polymorfismer af CYP3A4/3A5.[28] McCurry og kolleger vurderede sikkerheden og gennemførligheden af ​​LCP-tacrolimus i en retrospektiv analyse af 18 lungetransplanterede modtagere. De fandt ud af, at patienter på LCP-tacro havde en reduktion på 27 % i den samlede dosis. Ingen patienter oplevede nogen bivirkninger. Desuden havde 2/18 patienter en forbedring af rysten og hovedpine.[29] I betragtning af den begrænsede erfaring med LCP-tacrolimus i lungetransplantationspopulationer foreslår efterforskerne et prospektivt, randomiseret, kontrolleret pilotstudie for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og bivirkningsprofilen for tidlig brug af LCP-tacro inden for de første 9 måneder efter transplantation. Det er en hypotese, at den tidlige brug af LCP-tacro hos lungetransplanterede modtagere er sikker og tolerabel og forbundet med en forbedret bivirkningsprofil sammenlignet med patienter behandlet med standard IR-tacro.