Frühe Verwendung von langwirksamem Tacrolimus bei Patienten mit Lungentransplantation

Die Lungentransplantation ist eine lebensrettende Therapie für Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium, die auf eine medizinische Behandlung nicht ansprechen, und verbessert sowohl das Überleben als auch die Lebensqualität.[1,2] Trotz der Vorteile sind die Patienten einem Risiko für unzählige Nebenwirkungen ausgesetzt, darunter Infektionen, bösartige Erkrankungen, neurologische Komplikationen (Kopfschmerzen, Zittern, Krampfanfälle), Magen-Darm-Beschwerden und Nierenversagen, um nur einige zu nennen.[3] Viele davon hängen mit der erforderlichen lebenslangen Immunsuppression zusammen. Gegenwärtige immunsuppressive Standardbehandlungen für Empfänger von Lungentransplantaten umfassen Calcineurin-Inhibitoren (Tacrolimus bevorzugt gegenüber Ciclosporin), antiproliferative Mittel (Mycophenolatmofetil vs. Azathioprin) und Kortikosteroide; Calcineurin-Inhibitoren dienen als Rückgrat der Immunsuppression.[4] Eine Nierenfunktionsstörung ist vielleicht die am weitesten verbreitete Komplikation nach einer Lungentransplantation und betrifft bis zu 90 % der Empfänger nach einer Transplantation.[5] 5 Jahre nach der Transplantation benötigen etwa 8 % der Patienten eine Nierenersatztherapie und/oder eine Nierentransplantation.[6] Eine Nierenfunktionsstörung tritt tendenziell früh in der Zeit nach der Transplantation auf. Monnier und Kollegen zeigten in einer Single-Center-Analyse, dass die Inzidenz akuter Nierenschäden innerhalb des Index-Krankenhausaufenthalts ~ 75 % betrug; der mittlere Verlust der glomerulären Funktion innerhalb des ersten Jahres betrug ~45 %.[7] Darüber hinaus zeigten Canales und Kollegen, dass >55 % der Patienten in einer Kohorte von 219 Lungentransplantatempfängern eine Verdopplung ihres Serumkreatinins vor der Transplantation aufwiesen, wobei die Mehrheit innerhalb des ersten Jahres nach der Transplantation auftrat.[8] Eine frühe Nierenfunktionsstörung bei Empfängern von Lungentransplantaten ist mit einer schlechten Gesamtprognose verbunden. Broelkroleof und Kollegen zeigten, dass der Verlust der Nierenfunktion innerhalb des ersten Monats nach der Transplantation ein Hinweis auf eine chronische Nierenerkrankung ist.[9] Darüber hinaus ist eine chronische Nierenerkrankung mit einem fünffach erhöhten Sterblichkeitsrisiko verbunden.[5] Die Calcineurin-Inhibitoren (CNIs) sind vielleicht der größte Beitrag zur Entwicklung von CKD bei Empfängern von soliden Organtransplantaten.[10] CNIs verursachen über akute und chronische Mechanismen eine renale Beeinträchtigung (Calcineurin-Inhibitor-Nephropathie, CIN). Akute CIN ist auf eine starke Vasokonstriktion der afferenten Arteriolen in der Niere zurückzuführen, was zu Ischämie führt.[11,12] Es wird angenommen, dass chronische CIN größtenteils durch interstitielle Fibrose als Endergebnis von Arteriolarsklerose, Schädigung durch Sauerstoffradikale und Hochregulierung profibrotischer Signalwege, einschließlich PDGF, Renin-Angiotensin-Aldosteron-Signalweg, TGFB und Matrix-Metalloproteinase-9, vermittelt wird. [11,13] Versuche, CNI-freie oder CNI-reduzierte Regime in der Lungentransplantationspopulation einzusetzen, wurden bisher zu wenig untersucht und/oder waren erfolglos. Belatacept, ein CTLA4-Fusionsmolekül, das die CD28-vermittelte Co-Stimulation zur Aktivierung von T-Lymphozyten verhindert, wurde bei der Nierentransplantation als Alternative zu CNI gut untersucht. Die BENEFIT-Studie, eine klinische Phase-III-Studie zu Belatacept vs. Cyclosporin bei Empfängern von Nierentransplantaten, zeigte eine Verbesserung des Überlebens von Patienten und Allotransplantaten und eine mittlere eGFR (~70 cc/min gegenüber ~45 cc/min) nach sieben Jahren. Allerdings war die Rate der durch Biopsie nachgewiesenen akuten zellulären Abstoßung bei Belatacept doppelt so hoch.[14] Fallberichte über Belatacept als Notfalltherapie bei Empfängern von Lungentransplantaten, die CNI nicht vertragen, sind gemischt; Es gibt Berichte über erhöhte ACR und fulminantes akutes Atemnotsyndrom.[15,16] Die Klasse der mTOR-Inhibitoren der Immunsuppression wurde ebenfalls in Behandlungsschemata integriert, um die CNI-Toxizität zu verbessern. Villanueva und Kollegen bewerteten die Ergebnisse der Umstellung auf Sirolimus und reduziertes Tacrolimus bei 49 Patienten mit Bronchiolitis-obliterans-Syndrom (chronische Abstoßung) oder CNI-Intoleranz; Ein Jahr nach Beginn der Behandlung mit Sirolimus gab es keinen Unterschied in der Nierenfunktion.[17] Umgekehrt zeigten Shitrit und Kollegen in einer Pilotstudie mit sechzehn Empfängern von Lungentransplantaten, dass Sirolimus plus niedrig dosiertes Tacrolimus zu einer Verbesserung der GFR von 10 ml/min führte, verglichen mit der Kontroll-Aufrechterhaltungs-Immunsuppression.[18] Vor kurzem haben Gottlieb und Kollegen gezeigt, dass die Umstellung auf eine Vierfach-Immunsuppressionstherapie mit niedrig dosiertem CNI (Ziel-Tacrolimus-Tal 3-5) zu Verbesserungen der eGFR von 10 cc/ml im Vergleich zur Standard-Immunsuppression (Tacrolimus-Tal > 5) führte. Es gab keinen wesentlichen Unterschied in biopsiebewiesener akuter Abstoßung, chronischer Abstoßung und Tod.[20] Die Konversion für diejenigen in der Versuchsgruppe mit 4 Medikamenten erfolgte im Durchschnitt 11 Monate nach der Transplantation, was für den gedämpften Nutzen verantwortlich sein könnte; vielleicht hätte eine frühere Änderung des Immunsuppressionsmanagements zu klinisch signifikanteren Ergebnissen geführt. Bemerkenswerterweise sind die Abbruchraten von Sirolimus in Fallberichten unterschiedlich, wobei die meisten Studien eine Abbruchrate von 20-80 % aufgrund von Magen-Darm-Beschwerden, Pneumonitis, Thrombozytopenie usw. melden, was die Klasse der mTOR-Inhibitoren weniger attraktiv macht.[19] Es ist offensichtlich, dass Änderungen des Immunsuppressionsmanagements zu einem früheren Zeitpunkt in der Zeit nach der Transplantation ideal sind, um einen maximalen Nutzen in der erhaltenen Nierenfunktion zu sehen.9 Dies wird jedoch durch die Bedenken hinsichtlich einer akuten zellulären Abstoßung erschwert, die eine Spitzeninzidenz 6 Monate nach der Lungentransplantation aufweist.[21,22] Akute zelluläre Abstoßung ist ein führender Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen Lungentransplantat-Dysfunktion (CLAD, chronische Abstoßung).[23] Daher ist eine Dosisreduktion bei CNI oder die Verwendung eines mit ACR assoziierten Mittels (Belatacept) in den ersten Monaten nach der Transplantation weniger wünschenswert.

Angesichts der Präferenz, früh nach der Transplantation ein CNI-basiertes Regime zu verwenden, aber dennoch nephrotoxische Wirkungen zu minimieren, versuchen die Forscher festzustellen, ob die frühe Anwendung von langwirksamem Tacrolimus, LCP-Tacrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals), zu Ergebnissen führt bei verbesserter Nierenfunktion im Vergleich zu Tacrolimus mit intermediärer Freisetzung (IR-Tacrolimus, IR-Tacro). Anekdotisch wurde LCP-Tacro bei Empfängern von Lungentransplantaten als alternatives Mittel für Patienten mit schwächenden Kopfschmerzen oder Zittern eingesetzt. Die frühe Anwendung von LCP-tacro wurde aufgrund von Wahrnehmungen im Zusammenhang mit der Fähigkeit, Talspiegel und Kosten genau zu titrieren, nicht weit verbreitet. Die frühzeitige Anwendung von LCP-tacro kann jedoch mehrere Vorteile bieten. Als Formulierung mit Langzeitwirkung ermöglicht LCP-tacro eine tägliche Dosierung. Darüber hinaus weist LCP-tacro eine größere Absorption und Bioverfügbarkeit auf, was zu geringeren Schwankungen der Spitzen- und Talkonzentrationen führt; häufige Schwankungen der Tacrolimusspiegel im Serum potenzieren die afferente arterioläre Vasokonstriktion.[24] Ein stabiler Zustand der systemischen Tacrolimus-Talspiegel ist wünschenswert, da der Tacrolimus-Metabolismus in direktem Zusammenhang mit der Nephrotoxizität steht.[25] Die Anwendung von LCP-Tacro wurde bei Empfängern von Nierentransplantaten untersucht. Langone und Kollegen stellten fest, dass LCP-Tacrolimus im Vergleich zu IR-Tacrolimus mit einer verbesserten Tremor-Inzidenz und Lebensqualität assoziiert war.[1] Rostaing und Kollegen zeigten, dass die Anwendung von LCP-Tacro im Vergleich zu intermediärem Tacrolimus in Bezug auf kombinierten Tod, Transplantatversagen, durch Biopsie nachgewiesene akute Abstoßung und Verlust der Nachsorge nicht unterlegen war. Die Anwendung von LCP-tacro war jedoch mit einer signifikanten Verringerung der täglichen Gesamtdosis und einer 30 %igen Verringerung der Spitzendosis verbunden, ohne dass es zu einer Zunahme von durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungsepisoden kam. Obwohl es sich nicht um einen voraussichtlichen Endpunkt handelt, gab es keine signifikante Auswirkung auf die Nierenfunktion.[26] In anderen Studien wurden jedoch höhere Konzentrations-/Wirkstoff(C/D)-Verhältnisse für Tacrolimus mit einem verbesserten renalen Sicherheitsprofil in Verbindung gebracht.[27] Es ist denkbar, dass sich ein klinischer Nutzen von LCP-Tacro gegenüber IR-Tacro besser in klinischen Bereichen manifestiert, die höhere Talspiegel von Tacrolimus erfordern, wie z ng/ml, im Vergleich zur Nierentransplantation, bei der die angestrebten Talspiegel bei relativ konservativen 4-8 ng/ml liegen.[2, 3] Die Erfahrung mit LCP-Tacrolimus im Bereich der Lungentransplantation ist begrenzt. Murakoezy und Kollegen untersuchten 53 Patienten, die von kurzwirksamem Tacrolimus auf langwirksames Envarsus umgestellt wurden. Die Konversion wurde durchschnittlich 3,6 Jahre nach der Transplantation durchgeführt. Zehn Patienten wurden aufgrund von Nebenwirkungen (unbekannt) zurückgeschaltet, die übrigen vertragen die Umstellung ohne Komplikationen. Ahmed und Kollegen demonstrierten die Machbarkeit der Anwendung von langwirksamem Tacrolimus bei 8 Patienten, die mit einer kurzwirksamen Formulierung aufgrund vermuteter Polymorphismen von CYP3A4/3A5 keine ausreichenden therapeutischen Spiegel erreichen konnten.[28] McCurry und Kollegen bewerteten die Sicherheit und Durchführbarkeit von LCP-Tacrolimus in einer retrospektiven Analyse von 18 Empfängern von Lungentransplantaten. Sie fanden heraus, dass Patienten unter LCP-tacro eine 27%ige Reduktion der Gesamtdosis aufwiesen. Bei keinem Patienten traten Nebenwirkungen auf. Darüber hinaus hatten 2 von 18 Patienten eine Verbesserung des Zitterns und der Kopfschmerzen.[29] Angesichts der begrenzten Erfahrung mit LCP-Tacrolimus bei Lungentransplantationspopulationen schlagen die Prüfärzte eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Pilotstudie vor, um die Sicherheit, Verträglichkeit und das Nebenwirkungsprofil der frühen Anwendung von LCP-Tacrolimus innerhalb der ersten 9 Monate nach der Transplantation zu bewerten. Transplantation. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die frühzeitige Anwendung von LCP-Tacro bei Empfängern von Lungentransplantaten sicher und verträglich ist und im Vergleich zu Patienten, die mit Standard-IR-Tacro behandelt werden, mit einem verbesserten Nebenwirkungsprofil verbunden ist.