Uso precoce de tacrolimus de ação prolongada em receptores de transplante pulmonar

O transplante pulmonar é uma terapia que salva vidas para pacientes com doença pulmonar em estágio terminal refratária ao tratamento médico, proporcionando uma melhora na sobrevida e na qualidade de vida.[1,2] Apesar dos benefícios, os pacientes correm o risco de inúmeros efeitos colaterais, incluindo infecção, malignidade, complicações neurológicas (dor de cabeça, tremores, convulsões), desconforto gastrointestinal e insuficiência renal, para citar alguns.[3] Muitos deles estão relacionados à necessidade de imunossupressão vitalícia. Os regimes imunossupressores padrão atuais para receptores de transplante de pulmão incluem inibidores de calcineurina (tacrolimus preferível à ciclosporina), agentes antiproliferativos (micofenolato de mofetil vs. azatioprina) e corticosteróides; os inibidores de calcineurina atuam como a espinha dorsal da imunossupressão.[4] A disfunção renal talvez seja a complicação mais prevalente após o transplante pulmonar, afetando até 90% dos receptores pós-transplante.[5] Até 5 anos após o transplante, aproximadamente 8% dos pacientes podem necessitar de terapia renal substitutiva e/ou transplante renal.[6] A disfunção renal tende a ocorrer precocemente no período pós-transplante. Monnier e colegas mostraram em uma análise de centro único que a incidência de lesão renal aguda na hospitalização inicial foi de aproximadamente 75%; a perda média da função glomerular no primeiro ano foi de aproximadamente 45%.[7] Além disso, Canales e colegas mostraram que >55% dos pacientes em uma coorte de 219 receptores de transplante de pulmão tiveram uma duplicação de sua creatinina sérica pré-transplante, a maioria ocorrendo no primeiro ano após o transplante.[8] A disfunção renal precoce em receptores de transplante de pulmão está associada a um mau prognóstico geral. Broelkroleof e colegas demonstraram que a perda da função renal no primeiro mês após o transplante é preditiva de doença renal crônica.[9] Além disso, a doença renal crônica está associada a um risco cinco vezes maior de mortalidade.[5] Talvez os maiores contribuintes para o desenvolvimento de DRC em receptores de transplante de órgãos sólidos sejam os inibidores de calcineurina (CNIs).[10] Os CNIs causam comprometimento renal (nefropatia por inibidor de calcineurina, NIC) por meio de mecanismos agudos e crônicos. A NIC aguda ocorre devido à potente vasoconstrição das arteríolas aferentes no rim, resultando em isquemia.[11,12] Acredita-se que a NIC crônica seja amplamente mediada pela fibrose intersticial como resultado final da esclerose arteriolar, lesão por radicais livres de oxigênio e regulação positiva de vias pró-fibróticas, incluindo PDGF, sinalização de renina-angiotensina-aldosterona, TGFB e metaloproteinase de matriz-9. [11,13] As tentativas de utilizar regimes livres de CNI ou com CNI reduzido na população de transplante pulmonar foram pouco estudadas e/ou malsucedidas até o momento. Belatacept, uma molécula de fusão CTLA4 que impede a coestimulação mediada por CD28 para ativar linfócitos T, foi bem estudada no transplante renal como uma alternativa aos CNIs. O BENEFIT Trial, um estudo clínico de fase III de Belatacept vs. Ciclosporina em receptores de transplante renal, demonstrou melhora na sobrevida do paciente e do aloenxerto e média de eGFR (~70 cc/min vs ~45cc/min) em sete anos. No entanto, as taxas de rejeição celular aguda comprovada por biópsia foram duas vezes maiores com Belatacept.[14] Os relatos de casos de Belatacept como terapia de resgate em receptores de transplante de pulmão intolerantes a CNIs são mistos; há relatos de aumento da RCA e síndrome do desconforto respiratório agudo fulminante.[15,16] A classe inibidora de mTOR de imunossupressão também foi incorporada em regimes em um esforço para melhorar a toxicidade de CNI. Villanueva e colegas avaliaram os resultados da conversão para Sirolimus e reduziram o Tacrolimus em 49 pacientes com síndrome de bronquiolite obliterante (rejeição crônica) ou intolerância a CNI; não houve diferença na função renal um ano após o início do sirolimo.[17] Por outro lado, Shitrit e colegas demonstraram que o sirolimo associado a uma dose baixa de tacrolimo levou a uma melhora na TFG de 10 mL/min, em comparação com a imunossupressão de manutenção de controle em um estudo piloto de dezesseis receptores de aloenxertos pulmonares.[18] Mais recentemente, Gottlieb e colegas demonstraram que a conversão para terapia de imunossupressão quádrupla com baixa dose de CNI (target tacrolimus vale 3-5) levou a melhorias na eGFR de 10cc/mL em comparação com a imunossupressão padrão (tacrolimus vale > 5). Não houve diferença considerável na rejeição aguda comprovada por biópsia, rejeição crônica e morte.[20] A conversão para aqueles no grupo experimental de 4 medicamentos ocorreu em média 11 meses após o transplante, o que pode explicar o benefício discreto; talvez uma mudança anterior no manejo da imunossupressão tivesse levado a resultados clinicamente mais significativos. Notavelmente, as taxas de descontinuação do sirolimus em relatos de caso são variáveis, com a maioria dos estudos relatando uma taxa de descontinuação de 20-80% devido a desconforto gastrointestinal, pneumonite, trombocitopenia etc., tornando a classe de inibidores de mTOR menos atraente.[19] É evidente que mudanças no manejo da imunossupressão no início do período pós-transplante são ideais para obter um benefício máximo na função renal preservada.9 No entanto, isso é complicado pelas preocupações com a rejeição celular aguda, que tem um pico de incidência 6 meses após o transplante de pulmão.[21,22] A rejeição celular aguda é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de disfunção crônica do aloenxerto pulmonar (CLAD, rejeição crônica).[23] Portanto, qualquer redução de dose no CNI ou o uso de um agente associado ao ACR (Belatacept) é menos desejável nos primeiros meses após o transplante.

Dada a preferência por utilizar um regime baseado em CNI logo após o transplante, mas ainda assim minimizar os efeitos nefrotóxicos, os investigadores procuram determinar se o uso precoce de tacrolimus de ação prolongada, LCP-Tacrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals), resulta na melhora da função renal em comparação com o tacrolimus de liberação intermediária (IR-tacrolimus, IR-tacro). Curiosamente, o LCP-tacro tem sido usado em receptores de transplante de pulmão como um agente alternativo para aqueles com dor de cabeça debilitante ou tremor. O uso precoce de LCP-tacro não foi amplamente adotado devido a percepções associadas à capacidade de titular de perto os níveis mínimos e o custo. No entanto, o uso precoce de LCP-tacro pode trazer vários benefícios. Como uma formulação de ação prolongada, o LCP-tacro permite a dosagem diária. Além disso, o LCP-tacro tem maior absorção e biodisponibilidade, levando a oscilações menores nas concentrações máximas e mínimas; flutuações frequentes nos níveis séricos de tacrolimo potencializam a vasoconstrição arteriolar aferente.[24] É desejável um estado estável dos níveis mínimos de tacrolimo sistêmico, uma vez que o metabolismo do tacrolimo está diretamente relacionado à nefrotoxicidade.[25] O uso de LCP-Tacro foi estudado em receptores de transplante renal. Langone e colegas identificaram que LCP-tacrolimus em comparação com IR-tacrolimus foi associado à melhora da incidência de tremores e da qualidade de vida.[1] Rostaing e colegas demonstraram que o uso de LCP-tacro em comparação com o tacrolimus intermediário não foi inferior em termos de morte combinada, falha do aloenxerto, rejeição aguda comprovada por biópsia e perda de seguimento. No entanto, o uso de LCP-tacro foi associado a uma redução significativa na dose diária total e uma redução de 30% na dose de pico, sem aumento de episódios de rejeição aguda comprovados por biópsia. Embora não seja um desfecho prospectivo, não houve impacto significativo na função renal.[26] Em outros estudos, no entanto, proporções mais altas de concentração/fármaco (C/D) para tacrolimus estão associadas a um perfil de segurança renal melhorado.[27] É concebível que um benefício clínico do LCP-tacro em relação ao IR-tacro possa ser melhor manifestado em áreas clínicas que requerem níveis mínimos de tacrolimus alvo mais altos, como receptores de aloenxerto pulmonar, onde os alvos iniciais pós-transplante podem ser tão altos quanto 12-15 ng/mL, em comparação com o transplante renal em que os níveis mínimos alvo são relativamente conservadores de 4-8 ng/mL.[2, 3] A experiência de LCP-tacrolimo no campo do transplante de pulmão é limitada. Murakoezy e colegas estudaram 53 pacientes que foram convertidos de Tacrolimus de ação curta para Envarsus de ação prolongada. A conversão foi realizada em média 3,6 anos após o transplante. Dez pacientes foram transferidos de volta devido a efeitos colaterais (desconhecidos), embora o restante tenha tolerado a conversão sem complicações. Ahmed e colegas demonstraram a viabilidade do uso de tacrolimo de ação prolongada em 8 pacientes que não conseguiram atingir níveis terapêuticos suficientes com uma formulação de ação curta devido à suspeita de polimorfismos do CYP3A4/3A5.[28] McCurry e colegas avaliaram a segurança e a viabilidade do LCP-tacrolimus em uma análise retrospectiva de 18 receptores de transplante de pulmão. Eles descobriram que os pacientes em LCP-tacro tiveram uma redução de 27% na dose total. Nenhum paciente apresentou efeitos adversos. Além disso, 2/18 pacientes apresentaram melhora nos tremores e na cefaleia.[29] Dada a experiência limitada com LCP-tacrolimus em populações de transplante de pulmão, os investigadores propõem um estudo piloto prospectivo, randomizado e controlado para avaliar a segurança, tolerabilidade e perfil de efeitos colaterais do uso precoce de LCP-tacro nos primeiros 9 meses após transplantação. Supõe-se que o uso precoce de LCP-tacro em receptores de transplante de pulmão seja seguro e tolerável e associado a um perfil melhorado de efeitos colaterais em comparação com pacientes tratados com IR-tacro padrão.