Tidig användning av långverkande takrolimus hos lungtransplantationsmottagare

Lungtransplantation är en livräddande terapi för patienter med lungsjukdom i slutstadiet som är refraktär för medicinsk behandling, vilket ger en förbättring av både överlevnad och livskvalitet.[1,2] Trots fördelarna löper patienterna risk för otaliga biverkningar, inklusive infektion, malignitet, neurologiska komplikationer (huvudvärk, tremor, kramper), gastrointestinala besvär och njursvikt, för att nämna några.[3] Många av dessa är relaterade till det erforderliga behovet av livslång immunsuppression. Nuvarande standardimmunsuppressiva kurer för lungtransplanterade mottagare inkluderar kalcineurinhämmare (takrolimus föredras framför cyklosporin), antiproliferativa medel (mykofenolatmofetil vs. azatioprin) och kortikosteroider; calcineurin-hämmare fungerar som ryggraden i immunsuppression.[4] Njurdysfunktion är kanske den vanligaste komplikationen efter lungtransplantation, och drabbar upp till 90 % av mottagare efter transplantation.[5] 5 år efter transplantationen kan ~8 % av patienterna behöva njurersättningsterapi och/eller njurtransplantation.[6] Njurdysfunktion tenderar att inträffa tidigt under perioden efter transplantationen. Monnier och kollegor visade i en singelcenteranalys att förekomsten av akut njurskada inom index sjukhusvistelse var ~75%; medianförlusten av glomerulär funktion under det första året var ~45%.[7] Dessutom visade Canales och kollegor att >55 % av patienterna i en kohort av 219 lungtransplanterade mottagare hade en fördubbling av sitt serumkreatinin före transplantationen, majoriteten inträffade under det första året efter transplantationen.[8] Tidig njurdysfunktion hos lungtransplanterade mottagare är förknippad med en dålig övergripande prognos. Broelkroleof och kollegor visade att förlust av njurfunktion under den första månaden efter transplantationen är förutsägande för kronisk njursjukdom.[9] Dessutom är kronisk njursjukdom associerad med en fem gånger ökad risk för dödlighet.[5] Den kanske största bidragsgivaren till utvecklingen av CKD hos mottagare av solida organtransplantationer är kalcineurinhämmarna (CNIs).[10] CNI orsakar nedsatt njurfunktion (calcineurininhibitor nephropathy, CIN) via akuta och kroniska mekanismer. Akut CIN beror på potent vasokonstriktion av afferenta arterioler i njuren, vilket resulterar i ischemi.[11,12] Kronisk CIN tros till stor del förmedlas av interstitiell fibros som slutresultatet av arteriell skleros, syrefri radikalskada och uppreglering av profibrotiska vägar inklusive PDGF, renin-angiotensin-aldosteron-signalering, TGFB och matrismetalloproteinas-9. [11,13] Försök att använda CNI-fria eller CNI-reducerade regimer i lungtransplantationspopulationen har understuderats och/eller misslyckats hittills. Belatacept, en CTLA4-fusionsmolekyl som förhindrar CD28-medierad samstimulering för att aktivera T-lymfocyter, har studerats väl vid njurtransplantation som ett alternativ till CNIs. BENEFIT-studien, en klinisk fas III-studie av belatacept vs. cyklosporin hos njurtransplanterade, visade förbättring av patientens och allotransplantatets överlevnad och genomsnittlig eGFR (~70 cc/min vs ~45 cc/min) efter sju år. Däremot var andelen av biopsi bevisad akut cellulär avstötning dubbelt så hög med Belatacept.[14] Fallrapporter av Belatacept som räddningsterapi hos lungtransplanterade mottagare som inte tål CNI är blandade; det finns rapporter om ökad ACR och fulminant acute respiratory distress syndrome.[15,16] mTOR-hämmarklassen av immunsuppression har också införlivats i regimer i ett försök att förbättra CNI-toxicitet. Villanueva och kollegor bedömde resultaten av konvertering till Sirolimus och reducerad takrolimus hos 49 patienter med bronkiolit obliterans syndrom (kronisk avstötning) eller CNI-intolerans; det fanns ingen skillnad i njurfunktion ett år efter påbörjad sirolimus.[17] Omvänt visade Shitrit och kollegor att sirolimus plus lågdos takrolimus ledde till en förbättring av GFR på 10 ml/min, jämfört med kontrollunderhållsimmunsuppression i en pilotstudie av sexton lungallotransplantatmottagare.[18] På senare tid har Gottlieb och kollegor visat att konvertering till fyrfaldig immunsuppressionsterapi med lågdos CNI (target takrolimus dal 3-5) ledde till förbättringar av eGFR på 10cc/ml jämfört med standard immunsuppression (takrolimus dal >5). Det fanns ingen betydande skillnad i biopsibevisad akut avstötning, kronisk avstötning och död.[20] Omvandlingen för dem i den experimentella gruppen med fyra läkemedel skedde i genomsnitt 11 månader efter transplantation, vilket kan förklara den dämpade fördelen; kanske skulle en tidigare förändring av immunsuppressionshanteringen ha lett till mer kliniskt signifikanta resultat. Anmärkningsvärt är att antalet utsättningar av sirolimus i fallrapporter varierar, med de flesta studier som rapporterar en utsättningsfrekvens på 20-80 % på grund av gastrointestinala besvär, pneumonit, trombocytopeni, etc., vilket gör mTOR-hämmarklassen mindre tilltalande.[19] Det är uppenbart att förändringar av immunsuppressionshanteringen tidigare under posttransplantationsperioden är idealiska för att se maximal nytta av bevarad njurfunktion.9 Detta kompliceras dock av oron för akut cellulär avstötning, som har en maximal incidens 6 månader efter lungtransplantation.[21,22] Akut cellulär avstötning är en ledande riskfaktor för utveckling av kronisk lungallograftdysfunktion (CLAD, kronisk avstötning).[23] Därför är all dosminskning av CNI eller användning av ett medel associerat med ACR (Belatacept) mindre önskvärt under de första månaderna efter transplantationen.

Med tanke på preferensen att använda en CNI-baserad regim tidigt efter transplantation men ändå minimera nefrotoxiska effekter, försöker forskarna fastställa om tidig användning av långverkande takrolimus, LCP-Tacrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals), ger resultat förbättrad njurfunktion jämfört med takrolimus med mellanliggande frisättning (IR-takrolimus, IR-tacro). Anekdotiskt har LCP-tacro använts hos lungtransplanterade som ett alternativt medel för personer med försvagande huvudvärk eller tremor. Tidig användning av LCP-tacro har inte blivit allmänt antagen på grund av uppfattningar som är förknippade med förmågan att noggrant titrera dalnivåer och kostnader. Tidig användning av LCP-tacro kan dock ge flera fördelar. Som en långverkande formulering tillåter LCP-tacro daglig dosering. Dessutom har LCP-tacro större absorption och biotillgänglighet, vilket leder till minskade svängningar i topp- och dalkoncentrationer; frekventa fluktuationer i serumtakrolimusnivåer potentierar afferent arteriolär vasokonstriktion.[24] Ett stabilt tillstånd av systemiska takrolimus dalnivåer är önskvärt, eftersom takrolimus metabolism är direkt relaterad till nefrotoxicitet.[25] Användningen av LCP-Tacro har studerats hos njurtransplanterade. Langone och kollegor identifierade att LCP-takrolimus jämfört med IR-takrolimus var associerad med förbättrad tremorincidens och livskvalitet.[1] Rostaing och kollegor visade att användningen av LCP-tacro jämfört med intermediär takrolimus var icke-sämre när det gäller kombinerad död, allograftsvikt, biopsibeprövad akut avstötning och förlust till uppföljning. Användningen av LCP-tacro var dock associerad med en signifikant minskning av den totala dagliga dosen och en 30 % minskning av toppdosen, utan en ökning av biopsibevisade akuta avstötningsepisoder. Även om det inte var en prospektiv slutpunkt, fanns det ingen signifikant påverkan på njurfunktionen.[26] I andra studier är dock högre koncentration/läkemedel (C/D)-kvoter för takrolimus associerade med en förbättrad njursäkerhetsprofil.[27] Det är tänkbart att en klinisk fördel med LCP-tacro jämfört med IR-tacro kan manifesteras bättre på kliniska arenor som kräver högre måltakrolimus-dalnivåer, såsom lungallotransplantatmottagare, där initiala mål efter transplantation kan vara så höga som 12-15 ng/ml, jämfört med njurtransplantation där målnivåerna är relativt konservativa 4-8 ng/ml.[2, 3] Erfarenheten av LCP-takrolimus inom området lungtransplantation är begränsad. Murakoezy och kollegor studerade 53 patienter som omvandlades från kortverkande Takrolimus till långverkande Envarsus. Konvertering utfördes i genomsnitt 3,6 år efter transplantationen. Tio patienter byttes tillbaka på grund av biverkningar (okända), även om resten tolererade konvertering utan komplikationer. Ahmed och kollegor visade att det var genomförbart att använda långverkande takrolimus hos 8 patienter som inte kunde uppnå tillräckliga terapeutiska nivåer med en kortverkande formulering på grund av misstänkt polymorfismer av CYP3A4/3A5.[28] McCurry och kollegor bedömde säkerheten och genomförbarheten av LCP-takrolimus i en retrospektiv analys av 18 lungtransplanterade mottagare. De fann att patienter på LCP-tacro hade en 27 % minskning av den totala dosen. Inga patienter upplevde några negativa effekter. Dessutom hade 2/18 patienter en förbättring av skakningar och huvudvärk.[29] Med tanke på den begränsade erfarenheten av LCP-takrolimus i lungtransplantationspopulationer föreslår utredarna en prospektiv, randomiserad, kontrollerad pilotstudie för att bedöma säkerheten, tolerabiliteten och biverkningsprofilen för tidig användning av LCP-tacro inom de första 9 månaderna efter transplantation. Det antas att den tidiga användningen av LCP-tacro hos lungtransplanterade mottagare är säker och tolererbar och associerad med en förbättrad biverkningsprofil jämfört med patienter som behandlas med standard IR-tacro.