A hosszú hatású takrolimusz korai alkalmazása tüdőtranszplantált betegeknél

A tüdőtranszplantáció életmentő terápia olyan végstádiumú tüdőbetegségben szenvedő betegek számára, akik nem képesek az orvosi kezelésre, és javítja a túlélést és az életminőséget.[1,2] Az előnyök ellenére a betegek számtalan mellékhatás kockázatának vannak kitéve, köztük fertőzések, rosszindulatú daganatok, neurológiai szövődmények (fejfájás, remegés, görcsrohamok), gyomor-bélrendszeri szorongás és veseelégtelenség, hogy csak néhányat említsünk.[3] Ezek közül sok az egész életen át tartó immunszuppresszió szükségességéhez kapcsolódik. A tüdőtranszplantált betegek jelenlegi standard immunszuppresszív kezelési rendjei közé tartoznak a kalcineurin-inhibitorok (a takrolimusz előnyösebb, mint a ciklosporin), az antiproliferatív szerek (mikofenolát-mofetil vs. azatioprin) és a kortikoszteroidok; A kalcineurin inhibitorok az immunszuppresszió gerincét képezik.[4] A veseműködési zavar a tüdőtranszplantáció utáni talán legelterjedtebb szövődmény, amely a transzplantáció utáni recipiensek 90%-át érinti.[5] 5 évvel a transzplantáció után a betegek ~8%-ának lehet szüksége vesepótló kezelésre és/vagy veseátültetésre.[6] A veseműködési zavarok általában a transzplantáció utáni időszakban jelentkeznek. Monnier és munkatársai egy egyközpontú analízisben kimutatták, hogy az akut vesekárosodás incidenciája az indexes kórházi kezelésen belül ~75% volt; a glomeruláris funkció medián vesztesége az első évben ~45% volt.[7] Ezen túlmenően Canales és munkatársai kimutatták, hogy a 219 tüdőtranszplantált betegből álló kohorszban a betegek >55%-ában megduplázódott a transzplantáció előtti szérum kreatininszintje, a legtöbb esetben a transzplantációt követő első évben.[8] A tüdőtranszplantált betegek korai veseműködési zavara rossz általános prognózissal jár. Broelkroleof és munkatársai bebizonyították, hogy a vesefunkció elvesztése a transzplantációt követő első hónapban előrejelzi a krónikus vesebetegséget.[9] Ezenkívül a krónikus vesebetegség ötször nagyobb halálozási kockázattal jár.[5] A CKD kialakulásához szilárd szervátültetett betegeknél talán a legnagyobb mértékben a kalcineurin-inhibitorok (CNI-k) járulnak hozzá.[10] A CNI-k akut és krónikus mechanizmusokon keresztül vesekárosodást okoznak (calcineurin inhibitor nephropathia, CIN). Az akut CIN a vesében lévő afferens arteriolák erős érösszehúzódásának köszönhető, ami ischaemiát eredményez.[11,12] Úgy gondolják, hogy a krónikus CIN-t nagyrészt az intersticiális fibrózis közvetíti, ami az arterioláris szklerózis, az oxigén-szabadgyök-sérülés, valamint a pro-fibrotikus utak, köztük a PDGF, a renin-angiotenzin-aldoszteron jelátvitel, a TGFB és a mátrix metalloproteináz-9 végeredménye. [11,13] A tüdőtranszplantációs populációban a CNI-mentes vagy CNI-csökkentett kezelési rendek alkalmazására tett kísérleteket a mai napig nem vizsgálták és/vagy sikertelenek voltak. A belatacept, egy CTLA4-fúziós molekula, amely megakadályozza a CD28 által közvetített kostimulációt a T-limfociták aktiválásához, jól tanulmányozták a vesetranszplantációban a CNI-k alternatívájaként. A BENEFIT Trial, a Belatacept kontra ciklosporin vesetranszplantált betegeknél végzett III. fázisú klinikai vizsgálata a betegek és az allograft túlélésében, valamint az átlagos eGFR-ben (~70 cc/perc vs. ~45cc/perc) hét év után javulást mutatott. Azonban a biopsziával igazolt akut sejtkilökődés aránya kétszer akkora volt a Belatacept esetében.[14] Vegyesek a CNI-t nem tűrő tüdőtranszplantált recipiensek mentőterápiájaként alkalmazott belataceptről szóló esetjelentések; megnövekedett ACR-ről és fulmináns akut légzési distressz szindrómáról számoltak be.[15,16] Az immunszuppresszió mTOR-gátló osztályát is beépítették a kezelési rendekbe a CNI-toxicitás enyhítése érdekében. Villanueva és munkatársai 49 bronchiolitis obliterans szindrómában (krónikus kilökődésben) vagy CNI-intoleranciában szenvedő betegnél értékelték a szirolimuszra való átállás és a takrolimusz csökkenése kimenetelét; a szirolimusz kezelés megkezdése után egy évvel nem volt különbség a vesefunkcióban.[17] Ezzel szemben Shitrit és munkatársai kimutatták, hogy a szirolimusz és az alacsony dózisú takrolimusz 10 ml/perc GFR-javulást eredményezett a kontroll fenntartó immunszuppresszióhoz képest egy tizenhat tüdőallograft recipiens kísérleti vizsgálatában.[18] A közelmúltban Gottlieb és munkatársai bebizonyították, hogy a négyszeres immunszuppressziós terápiára való átállás alacsony dózisú CNI-vel (cél takrolimusz mélypont 3-5) az eGFR 10cc/ml-es javulását eredményezte a standard immunszuppresszióhoz képest (takrolimusz mélypont >5). Nem volt számottevő különbség a biopsziával igazolt akut kilökődés, a krónikus kilökődés és a halál között.[20] A 4 gyógyszeres kísérleti csoportba tartozók esetében az átalakulás átlagosan 11 hónappal a transzplantáció után következett be, ami magyarázhatja a mérsékelt előnyt; talán az immunszuppresszió kezelésének korábbi megváltoztatása klinikailag jelentősebb eredményekhez vezetett volna. Nevezetesen, hogy a szirolimusz-kezelés abbahagyási aránya az esetjelentésekben változó, a legtöbb tanulmány 20-80%-os megszakítási arányról számolt be gasztrointesztinális szorongás, tüdőgyulladás, thrombocytopenia stb. miatt, ami kevésbé vonzóvá teszi az mTOR-inhibitorok osztályát.[19] Nyilvánvaló, hogy az immunszuppresszió kezelésének korábbi változtatásai a transzplantáció utáni időszakban ideálisak ahhoz, hogy a veseműködés megőrzésében a lehető legnagyobb előnyt lehessen elérni.9 Ezt azonban bonyolítja az akut sejtkilökődés miatti aggodalom, amelynek előfordulási gyakorisága 6 hónappal a tüdőtranszplantáció után éri el a csúcsot.[21,22] Az akut sejtkilökődés a krónikus tüdőallograft diszfunkció (CLAD, krónikus kilökődés) kialakulásának vezető kockázati tényezője.[23] Ezért a CNI dózisának bármilyen csökkentése vagy az ACR-hez kapcsolódó szer (Belatacept) alkalmazása kevésbé kívánatos a transzplantáció utáni első néhány hónapban.

Tekintettel arra, hogy a CNI-alapú kezelési rendet részesítik előnyben a transzplantáció utáni korai, de a nefrotoxikus hatások minimalizálása mellett, a kutatók arra törekednek, hogy meghatározzák, vajon a hosszú hatású takrolimusz, LCP-Tacrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals) korai alkalmazása eredményes-e. a közepesen felszabaduló takrolimuszhoz (IR-tacrolimus, IR-tacro) képest javított vesefunkcióban. Anekdoták szerint az LCP-tacro-t tüdőtranszplantált betegeknél alternatív szerként alkalmazták a gyengítő fejfájásban vagy remegésben szenvedők számára. Az LCP-tacro korai alkalmazása nem terjedt el széles körben a mélyponti szintek és a költségek szoros titrálására való képességgel kapcsolatos felfogások miatt. Az LCP-tacro korai használata azonban számos előnnyel járhat. Hosszú hatású készítményként az LCP-tacro lehetővé teszi a napi adagolást. Ezen túlmenően, az LCP-tacro nagyobb felszívódással és biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik, ami a csúcs- és a legalacsonyabb koncentrációk csökkenéséhez vezet; a szérum takrolimuszszint gyakori ingadozása fokozza az afferens arterioláris érszűkületet.[24] Kívánatos a szisztémás takrolimusz minimális szintjének egyensúlyi állapota, mivel a takrolimusz metabolizmusa közvetlenül összefügg a nefrotoxicitással.[25] Az LCP-Tacro alkalmazását vesetranszplantált betegeken tanulmányozták. Langone és munkatársai megállapították, hogy az LCP-takrolimusz az IR-takrolimuszhoz képest a tremor előfordulási gyakoriságának és az életminőség javulásával járt.[1] Rostaing és munkatársai kimutatták, hogy az LCP-tacro alkalmazása az intermedier takrolimuszhoz képest nem volt rosszabb a kombinált halálozás, allograft-elégtelenség, biopsziával igazolt akut kilökődés és a nyomon követés elvesztése tekintetében. Az LCP-tacro alkalmazása azonban a teljes napi dózis jelentős csökkenésével és a csúcsdózis 30%-os csökkenésével járt, anélkül, hogy a biopsziával igazolt akut kilökődési epizódok száma növekedett volna. Bár nem volt prospektív végpont, nem volt jelentős hatás a vesefunkcióra.[26] Más vizsgálatokban azonban a takrolimusz magasabb koncentráció/gyógyszer (C/D) aránya jobb vesebiztonsági profillal társul.[27] Elképzelhető, hogy az LCP-tacro klinikai előnye az IR-tacrohoz képest jobban megnyilvánulhat azokon a klinikai területeken, ahol magasabb célzott takrolimusz minimális szintre van szükség, mint például a tüdő allograft recipienseknél, ahol a transzplantáció utáni kezdeti célpontok akár 12-15 is lehetnek. ng/mL, összehasonlítva a vesetranszplantációval, ahol a minimális célszint viszonylag konzervatív 4-8 ng/ml.[2, 3] A tüdőtranszplantáció területén az LCP-takrolimusszal kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Murakoezy és munkatársai 53 olyan beteget vizsgáltak, akiket rövid hatású tacrolimusról hosszú hatású Envarsusra váltottak át. Az átalakítás átlagosan 3,6 évvel a transzplantáció után történt. Tíz beteget mellékhatások (ismeretlen) miatt visszaállítottak, bár a többiek komplikáció nélkül tolerálták az átalakulást. Ahmed és munkatársai 8 olyan betegnél mutatták be a hosszú hatású takrolimusz alkalmazásának megvalósíthatóságát, akik a CYP3A4/3A5 feltételezett polimorfizmusa miatt nem tudtak elegendő terápiás szintet elérni rövid hatású készítménnyel.[28] McCurry és munkatársai 18 tüdőtranszplantált recipiens retrospektív elemzésében értékelték az LCP-tacrolimus biztonságosságát és megvalósíthatóságát. Azt találták, hogy az LCP-tacro kezelésben részesülő betegek teljes dózisa 27%-kal csökkent. Egyetlen beteg sem tapasztalt semmilyen káros hatást. Ezen túlmenően, 2/18 betegnél javult a remegés és a fejfájás.[29] Tekintettel az LCP-takrolimusszal tüdőtranszplantált populációkban szerzett korlátozott tapasztalatokra, a kutatók prospektív, randomizált, kontrollált kísérleti vizsgálatot javasolnak a korai használatú LCP-tacro biztonságosságának, tolerálhatóságának és mellékhatásprofiljának felmérésére az első 9 hónapban a műtét után. átültetés. Feltételezhető, hogy az LCP-tacro korai alkalmazása tüdőtranszplantált betegeknél biztonságos és tolerálható, és jobb mellékhatásprofillal jár, mint a standard IR-tacro kezelésben részesült betegeknél.