Uso precoce del tacrolimus a lunga durata d'azione nei destinatari del trapianto di polmone

Il trapianto di polmone è una terapia salvavita per i pazienti con malattia polmonare allo stadio terminale refrattaria al trattamento medico, fornendo un miglioramento sia della sopravvivenza che della qualità della vita.[1,2] Nonostante i benefici, i pazienti sono a rischio di una miriade di effetti collaterali tra cui infezioni, neoplasie, complicanze neurologiche (mal di testa, tremori, convulsioni), disturbi gastrointestinali e insufficienza renale, solo per citarne alcuni.[3] Molti di questi sono legati alla necessaria necessità di immunosoppressione per tutta la vita. Gli attuali regimi immunosoppressivi standard per i riceventi di trapianto di polmone includono inibitori della calcineurina (tacrolimus preferito rispetto alla ciclosporina), agenti antiproliferativi (micofenolato mofetile vs. azatioprina) e corticosteroidi; gli inibitori della calcineurina fungono da spina dorsale dell'immunosoppressione.[4] La disfunzione renale è forse la complicanza più diffusa dopo il trapianto di polmone, che colpisce fino al 90% dei riceventi post-trapianto.[5] Entro 5 anni dal trapianto, circa l'8% dei pazienti può richiedere una terapia renale sostitutiva e/o un trapianto renale.[6] La disfunzione renale tende a manifestarsi precocemente nel periodo post-trapianto. Monnier e colleghi hanno mostrato in un'analisi a centro singolo che l'incidenza di danno renale acuto all'interno dell'indice di ospedalizzazione era di circa il 75%; la perdita mediana della funzione glomerulare entro il primo anno è stata di circa il 45%.[7] Inoltre, Canales e colleghi hanno dimostrato che più del 55% dei pazienti in una coorte di 219 pazienti sottoposti a trapianto di polmone presentava un raddoppio della creatinina sierica pre-trapianto, la maggior parte dei quali si verificava entro il primo anno post-trapianto.[8] La disfunzione renale precoce nei riceventi di trapianto di polmone è associata a una prognosi generale sfavorevole. Broelkroleof e colleghi hanno dimostrato che la perdita della funzione renale entro il primo mese post-trapianto è predittiva di malattia renale cronica.[9] Inoltre, la malattia renale cronica è associata a un rischio di mortalità cinque volte maggiore.[5] Forse il maggior contributo allo sviluppo della malattia renale cronica nei riceventi di trapianto di organi solidi sono gli inibitori della calcineurina (CNI).[10] Le CNI causano compromissione renale (nefropatia da inibitore della calcineurina, CIN) attraverso meccanismi acuti e cronici. La CIN acuta è dovuta alla potente vasocostrizione delle arteriole afferenti nel rene, con conseguente ischemia.[11,12] Si ritiene che la CIN cronica sia in gran parte mediata dalla fibrosi interstiziale come risultato finale della sclerosi arteriolare, del danno da radicali liberi dell'ossigeno e della sovraregolazione delle vie pro-fibrotiche tra cui PDGF, segnalazione renina-angiotensina-aldosterone, TGFB e metalloproteinasi-9 della matrice. [11,13] I tentativi di utilizzare regimi privi o ridotti di CNI nella popolazione sottoposta a trapianto di polmone sono stati finora poco studiati e/o infruttuosi. Belatacept, una molecola di fusione CTLA4 che impedisce la co-stimolazione mediata da CD28 per attivare i linfociti T, è stata ben studiata nel trapianto renale come alternativa ai CNI. Lo studio BENEFIT, uno studio clinico di fase III di Belatacept vs. Ciclosporina nei riceventi di trapianto renale, ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza del paziente e dell'allotrapianto e dell'eGFR medio (~70 cc/min vs ~45 cc/min) a sette anni. Tuttavia, i tassi di rigetto cellulare acuto comprovato dalla biopsia erano il doppio con Belatacept.[14] Le segnalazioni di casi di Belatacept come terapia di salvataggio in pazienti trapiantati di polmone intolleranti alle CNI sono miste; ci sono segnalazioni di aumento dell'ACR e sindrome da distress respiratorio acuto fulminante.[15,16] Anche la classe di immunosoppressione dell'inibitore mTOR è stata incorporata nei regimi nel tentativo di migliorare la tossicità del CNI. Villanueva e colleghi hanno valutato i risultati della conversione a Sirolimus e della riduzione del Tacrolimus in 49 pazienti con sindrome da bronchiolite obliterante (rigetto cronico) o intolleranza al CNI; non vi era alcuna differenza nella funzionalità renale un anno dopo l'inizio del sirolimus.[17] Al contrario, Shitrit e colleghi hanno dimostrato che sirolimus più tacrolimus a basso dosaggio hanno portato a un miglioramento della velocità di filtrazione glomerulare di 10 ml/min, rispetto all'immunosoppressione di mantenimento di controllo in uno studio pilota su sedici destinatari di allotrapianto di polmone.[18] Più recentemente, Gottlieb e colleghi hanno dimostrato che la conversione alla terapia immunosoppressiva quadrupla con CNI a basso dosaggio (tacrolimus target minimo 3-5) ha portato a miglioramenti nell'eGFR di 10 cc/mL rispetto all'immunosoppressione standard (tacrolimus minimo >5). Non c'era alcuna differenza considerevole nel rigetto acuto, nel rigetto cronico e nella morte comprovati dalla biopsia.[20] La conversione per quelli nel gruppo sperimentale a 4 farmaci si è verificata in media 11 mesi dopo il trapianto, il che può spiegare il beneficio ridotto; forse un precedente cambiamento nella gestione dell'immunosoppressione avrebbe portato a risultati clinicamente più significativi. In particolare, i tassi di interruzione del sirolimus nei case report sono variabili, con la maggior parte degli studi che riportano un tasso di interruzione del 20-80% dovuto a disturbi gastrointestinali, polmonite, trombocitopenia, ecc., rendendo la classe degli inibitori mTOR meno allettante.[19] È evidente che le modifiche alla gestione dell'immunosoppressione nelle prime fasi del periodo post-trapianto sono ideali per ottenere il massimo beneficio nella funzione renale preservata.9 Tuttavia, ciò è complicato dalle preoccupazioni per il rigetto cellulare acuto, che ha un picco di incidenza a 6 mesi dal trapianto di polmone.[21,22] Il rigetto cellulare acuto è uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo della disfunzione cronica del trapianto polmonare (CLAD, rigetto cronico).[23] Quindi qualsiasi riduzione della dose di CNI o l'uso di un agente associato con ACR (Belatacept) è meno auspicabile entro i primi mesi post-trapianto.

Data la preferenza per l'utilizzo di un regime basato sul CNI precocemente dopo il trapianto, ma che comunque riduce al minimo gli effetti nefrotossici, i ricercatori cercano di determinare se l'uso precoce di tacrolimus a lunga durata d'azione, LCP-Tacrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals), risultati nel miglioramento della funzionalità renale rispetto al tacrolimus a rilascio intermedio (IR-tacrolimus, IR-tacro). Aneddoticamente, LCP-tacro è stato utilizzato nei riceventi di trapianto di polmone come agente alternativo per quelli con mal di testa debilitante o tremore. L'uso precoce di LCP-tacro non è stato ampiamente adottato a causa delle percezioni associate alla capacità di titolare da vicino i livelli e i costi minimi. Tuttavia, l'uso precoce di LCP-tacro può fornire diversi vantaggi. Essendo una formulazione a lunga durata d'azione, LCP-tacro consente il dosaggio giornaliero. Inoltre, LCP-tacro ha un maggiore assorbimento e biodisponibilità, portando a minori oscillazioni nelle concentrazioni di picco e di valle; frequenti fluttuazioni dei livelli sierici di tacrolimus potenziano la vasocostrizione arteriolare afferente.[24] È auspicabile uno stato costante di livelli minimi sistemici di tacrolimus, poiché il metabolismo del tacrolimus è direttamente correlato alla nefrotossicità.[25] L'uso di LCP-Tacro è stato studiato nei riceventi di trapianto renale. Langone e colleghi hanno identificato che LCP-tacrolimus rispetto a IR-tacrolimus era associato a un miglioramento dell'incidenza del tremore e della qualità della vita.[1] Rostaing e colleghi hanno dimostrato che l'uso di LCP-tacro rispetto a tacrolimus intermedio non era inferiore in termini di morte combinata, fallimento dell'allotrapianto, rigetto acuto comprovato da biopsia e perdita al follow-up. Tuttavia, l'uso di LCP-tacro è stato associato a una riduzione significativa della dose giornaliera totale ea una riduzione del 30% della dose massima, senza un aumento degli episodi di rigetto acuto comprovati dalla biopsia. Sebbene non sia un endpoint prospettico, non vi è stato alcun impatto significativo sulla funzione renale.[26] In altri studi, tuttavia, rapporti concentrazione/farmaco (C/D) più elevati per il tacrolimus sono associati a un profilo di sicurezza renale migliorato.[27] È concepibile che un beneficio clinico di LCP-tacro rispetto a IR-tacro possa manifestarsi meglio in arene cliniche che richiedono livelli minimi target di tacrolimus più elevati, come i destinatari di allotrapianto polmonare, dove i target post-trapianto iniziali possono raggiungere 12-15 ng/mL, rispetto al trapianto renale in cui i livelli minimi target sono relativamente conservativi di 4-8 ng/mL.[2, 3] L'esperienza di LCP-tacrolimus nell'ambito del trapianto polmonare è limitata. Murakoezy e colleghi hanno studiato 53 pazienti che sono stati convertiti da Tacrolimus a breve durata d'azione a Envarsus a lunga durata d'azione. La conversione è stata eseguita in media 3,6 anni dopo il trapianto. Dieci pazienti sono stati riportati indietro a causa di effetti collaterali (sconosciuti), sebbene il resto abbia tollerato la conversione senza complicazioni. Ahmed e colleghi hanno dimostrato la fattibilità dell'uso di Tacrolimus a lunga durata d'azione in 8 pazienti che non erano in grado di raggiungere livelli terapeutici sufficienti con una formulazione a breve durata d'azione a causa di sospetti polimorfismi di CYP3A4/3A5.[28] McCurry e colleghi hanno valutato la sicurezza e la fattibilità di LCP-tacrolimus in un'analisi retrospettiva di 18 pazienti sottoposti a trapianto di polmone. Hanno scoperto che i pazienti trattati con LCP-tacro avevano una riduzione del 27% della dose totale. Nessun paziente ha manifestato effetti avversi. Inoltre, 2 pazienti su 18 hanno avuto un miglioramento nei tremori e nella cefalea.[29] Data l'esperienza limitata con LCP-tacrolimus nelle popolazioni di trapianti di polmone, i ricercatori propongono uno studio pilota prospettico, randomizzato e controllato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e il profilo degli effetti collaterali dell'uso precoce di LCP-tacro entro i primi 9 mesi post- trapianto. Si ipotizza che l'uso precoce di LCP-tacro nei riceventi di trapianto di polmone sia sicuro e tollerabile e associato a un profilo di effetti collaterali migliorato rispetto ai pazienti trattati con IR-tacro standard.