Раннее использование такролимуса длительного действия у реципиентов трансплантата легкого

Трансплантация легких является спасительной терапией для пациентов с терминальной стадией заболевания легких, рефрактерным к медикаментозному лечению, обеспечивающей улучшение как выживаемости, так и качества жизни.[1,2] Несмотря на преимущества, пациенты подвержены риску множества побочных эффектов, включая инфекции, злокачественные новообразования, неврологические осложнения (головная боль, тремор, судороги), желудочно-кишечные расстройства и почечную недостаточность, и это лишь некоторые из них.[3] Многие из них связаны с необходимостью пожизненной иммуносупрессии. Текущие стандартные схемы иммуносупрессивной терапии для реципиентов трансплантата легких включают ингибиторы кальциневрина (такролимус предпочтительнее циклоспорина), антипролиферативные средства (микофенолата мофетил по сравнению с азатиоприном) и кортикостероиды; ингибиторы кальциневрина служат основой иммуносупрессии.[4] Почечная дисфункция, возможно, является наиболее распространенным осложнением после трансплантации легких, затрагивая до 90% реципиентов после трансплантации [5]. Через 5 лет после трансплантации примерно 8% пациентов может потребоваться заместительная почечная терапия и/или трансплантация почки [6]. Почечная дисфункция имеет тенденцию возникать в раннем посттрансплантационном периоде. Monnier и его коллеги показали в одноцентровом анализе, что частота острого повреждения почек в пределах индекса госпитализации составляла ~ 75%; средняя потеря функции клубочков в течение первого года составила ~45%.[7] Более того, Каналес и его коллеги показали, что >55% пациентов в когорте из 219 реципиентов легких имели удвоение уровня креатинина в сыворотке перед трансплантацией, причем большинство из них произошло в течение первого года после трансплантации [8]. Ранняя дисфункция почек у реципиентов трансплантата легкого связана с неблагоприятным общим прогнозом. Broelkroleof и коллеги продемонстрировали, что потеря почечной функции в течение первого месяца после трансплантации является предиктором хронического заболевания почек.[9] Более того, хроническое заболевание почек связано с пятикратным увеличением риска смертности.[5] Возможно, наибольший вклад в развитие ХБП у реципиентов паренхиматозных органов вносят ингибиторы кальциневрина (ИКН) [10]. CNIs вызывают почечную недостаточность (нефропатию ингибитора кальциневрина, CIN) через острые и хронические механизмы. Острая CIN возникает из-за сильной вазоконстрикции афферентных артериол в почках, что приводит к ишемии [11,12]. Считается, что хроническая CIN в значительной степени опосредована интерстициальным фиброзом как конечным результатом склероза артериол, повреждения свободными радикалами кислорода и активацией профибротических путей, включая PDGF, передачу сигналов ренин-ангиотензин-альдостерон, TGFB и матриксную металлопротеиназу-9. [11,13] Попытки использования схем без ингибиторов кальциневрина или с уменьшенным содержанием ингибиторов кальциневрина у пациентов с трансплантацией легких на сегодняшний день недостаточно изучены и/или безуспешны. Белатацепт, слитая молекула CTLA4, которая предотвращает опосредованную CD28 ко-стимуляцию для активации Т-лимфоцитов, хорошо изучена при трансплантации почек в качестве альтернативы ингибиторам кальциневрина. Исследование BENEFIT, клиническое исследование фазы III белатацепта по сравнению с циклоспорином у реципиентов почечного трансплантата, продемонстрировало улучшение выживаемости пациентов и аллотрансплантатов, а также среднего значения рСКФ (~70 см3/мин против ~45 см3/мин) через семь лет. Однако частота острого клеточного отторжения, подтвержденного биопсией, была в два раза выше при применении белатацепта.[14] Сообщения о случаях применения белатацепта в качестве спасательной терапии у реципиентов трансплантата легкого, не переносящих ингибиторы кальциневрина, неоднозначны; есть сообщения о повышении ACR и фульминантном остром респираторном дистресс-синдроме [15,16]. Класс ингибиторов mTOR для иммуносупрессии также был включен в схемы с целью снижения токсичности CNI. Villanueva и коллеги оценили результаты перехода на сиролимус и снижение дозы такролимуса у 49 пациентов с синдромом облитерирующего бронхиолита (хроническое отторжение) или непереносимостью CNI; через год после начала приема сиролимуса различий в функции почек не было [17]. Напротив, Shitrit и его коллеги продемонстрировали, что сиролимус в сочетании с низкими дозами такролимуса приводит к улучшению СКФ на 10 мл/мин по сравнению с контрольной поддерживающей иммуносупрессией в пилотном исследовании шестнадцати реципиентов аллотрансплантата легкого [18]. Совсем недавно Готтлиб и его коллеги продемонстрировали, что переход на четырехкомпонентную иммуносупрессивную терапию с низкими дозами ингибиторов кальциневрина (минимальная доза такролимуса 3–5) привел к улучшению рСКФ на 10 см3/мл по сравнению со стандартной иммуносупрессией (минимум такролимуса >5). Не было существенной разницы между подтвержденным биопсией острым отторжением, хроническим отторжением и смертью.[20] Конверсия у участников экспериментальной группы, принимавшей 4 препарата, происходила в среднем через 11 месяцев после трансплантации, что может объяснять приглушенную пользу; возможно, более раннее изменение схемы иммуносупрессивной терапии привело бы к более клинически значимым результатам. Примечательно, что частота прекращения приема сиролимуса в отчетах о клинических случаях варьируется, при этом в большинстве исследований сообщается о 20-80% частоте прекращения лечения из-за желудочно-кишечного расстройства, пневмонита, тромбоцитопении и т. д., что делает класс ингибиторов mTOR менее привлекательным. Очевидно, что изменения в управлении иммуносупрессией на более раннем этапе после трансплантации идеальны, чтобы увидеть максимальную пользу в сохранении почечной функции.9 Однако это осложняется опасениями острого клеточного отторжения, пик заболеваемости которого приходится на 6 месяцев после трансплантации легких [21,22]. Острое клеточное отторжение является ведущим фактором риска развития хронической дисфункции легочного аллотрансплантата (ХЛАД, хроническое отторжение) [23]. Следовательно, любое снижение дозы CNI или использование агента, связанного с ACR (Белатацепт), менее желательно в течение первых нескольких месяцев после трансплантации.

Учитывая предпочтение использования схемы на основе ингибиторов кальциневрина в ранние сроки после трансплантации, но с минимальным нефротоксическим эффектом, исследователи стремятся определить, дает ли раннее использование такролимуса длительного действия, LCP-Tacrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals), результаты в улучшении функции почек по сравнению с такролимусом промежуточного высвобождения (IR-tacrolimus, IR-tacro). Как ни странно, LCP-tacro использовался у реципиентов трансплантата легкого в качестве альтернативного средства для пациентов с изнуряющей головной болью или тремором. Раннее использование LCP-tacro не получило широкого распространения из-за восприятия, связанного с возможностью точного титрования минимальных уровней и стоимости. Однако раннее использование LCP-tacro может дать несколько преимуществ. Препарат длительного действия LCP-tacro допускает ежедневный прием. Кроме того, LCP-tacro обладает большей абсорбцией и биодоступностью, что приводит к уменьшению колебаний пиковых и минимальных концентраций; частые колебания уровня такролимуса в сыворотке усиливают вазоконстрикцию афферентных артериол [24]. Стабильное состояние системных минимальных уровней такролимуса желательно, поскольку метаболизм такролимуса напрямую связан с нефротоксичностью.[25] Применение LCP-Tacro изучалось у реципиентов почечного трансплантата. Лангоне и его коллеги определили, что LCP-такролимус по сравнению с IR-такролимусом был связан с улучшением частоты тремора и улучшением качества жизни [1]. Rostaing и его коллеги продемонстрировали, что использование LCP-tacro по сравнению с промежуточным такролимусом не уступало с точки зрения комбинированной смерти, отторжения аллотрансплантата, подтвержденного биопсией острого отторжения и потери для последующего наблюдения. Тем не менее, использование LCP-tacro было связано со значительным снижением общей суточной дозы и снижением пиковой дозы на 30% без увеличения случаев острого отторжения, подтвержденных биопсией. Хотя это и не является предполагаемой конечной точкой, существенного влияния на функцию почек не наблюдалось.[26] Тем не менее, в других исследованиях более высокие соотношения концентрация/препарат (C/D) для такролимуса связаны с улучшенным профилем почечной безопасности [27]. Вполне возможно, что клиническое преимущество LCP-tacro по сравнению с IR-tacro может быть лучше выражено в клинических аренах, где требуются более высокие целевые минимальные уровни такролимуса, например у реципиентов аллотрансплантата легкого, где начальные целевые значения после трансплантации могут достигать 12-15 нг/мл по сравнению с трансплантацией почки, где целевые минимальные уровни являются относительно консервативными 4-8 нг/мл [2, 3] Опыт применения LCP-такролимуса в области трансплантации легких ограничен. Murakoezy и коллеги изучили 53 пациента, которые были переведены с такролимуса короткого действия на энварсус длительного действия. Конверсию проводили в среднем через 3,6 года после трансплантации. Десять пациентов были переведены обратно из-за побочных эффектов (неизвестно), хотя остальные перенесли конверсию без осложнений. Ахмед и его коллеги продемонстрировали целесообразность использования такролимуса длительного действия у 8 пациентов, у которых не удалось достичь достаточных терапевтических уровней с помощью препарата короткого действия из-за подозрения на полиморфизм CYP3A4/3A5.[28] McCurry и коллеги оценили безопасность и осуществимость LCP-такролимуса в ретроспективном анализе 18 реципиентов трансплантата легкого. Они обнаружили, что у пациентов, принимавших LCP-tacro, общая доза снизилась на 27%. Никаких побочных эффектов у пациентов не наблюдалось. Более того, у 2 из 18 пациентов наблюдалось улучшение тремора и головной боли.[29] Учитывая ограниченный опыт применения LCP-такролимуса у пациентов с трансплантированными легкими, исследователи предлагают провести проспективное рандомизированное контролируемое пилотное исследование для оценки безопасности, переносимости и профиля побочных эффектов раннего применения LCP-tacro в течение первых 9 месяцев после трансплантации. трансплантация. Предполагается, что раннее применение LCP-tacro у реципиентов трансплантата легкого является безопасным и переносимым и связано с улучшенным профилем побочных эффектов по сравнению с пациентами, получавшими стандартный IR-tacro.