肺移植レシピエントにおける長時間作用型タクロリムスの早期使用

肺移植は、内科的治療に抵抗性の末期肺疾患患者の命を救う治療法であり、生存率と生活の質の両方を改善します。 [1,2] 利点にもかかわらず、患者は感染症、悪性腫瘍、神経学的合併症 (頭痛、振戦、発作)、胃腸障害、腎不全などの無数の副作用のリスクにさらされています.[3] これらの多くは、生涯にわたる免疫抑制の必要性に関連しています。 肺移植レシピエントに対する現在の標準的な免疫抑制レジメンには、カルシニューリン阻害剤（シクロスポリンよりもタクロリムスが好ましい）、抗増殖剤（ミコフェノール酸モフェチル対アザチオプリン）、およびコルチコステロイドが含まれます。カルシニューリン阻害剤は、免疫抑制のバックボーンとして機能します。[4] 腎機能障害は、おそらく肺移植後の最も一般的な合併症であり、移植後のレシピエントの最大 90% に影響を及ぼします。 [5] 移植後 5 年までに、約 8% の患者が腎代替療法および/または腎移植を必要とする可能性があります[6]。 腎機能障害は、移植後の早期に発生する傾向があります。 Monnier と同僚は、単一施設の分析で、指標となる入院中の急性腎障害の発生率が ~75% であることを示しました。最初の 1 年以内の糸球体機能喪失の中央値は 45% まででした。 [7] さらに、Canales らは、219 人の肺移植レシピエントのコホートの 55% を超える患者で、移植前の血清クレアチニンが 2 倍になり、その大部分が移植後 1 年以内に発生したことを示しました。 [8] 肺移植レシピエントにおける初期の腎機能障害は、全体的な予後不良と関連しています。 Broelkroleof らは、移植後 1 か月以内の腎機能の喪失が慢性腎臓病の予測因子であることを実証しました。 さらに、慢性腎臓病は、死亡リスクが 5 倍に増加することと関連しています[5]。 おそらく、固形臓器移植レシピエントにおけるCKD発症の最大の原因は、カルシニューリン阻害剤（CNI）です。 CNI は、急性および慢性メカニズムを介して腎障害 (カルシニューリン阻害剤腎症、CIN) を引き起こします。 急性CINは、腎臓の輸入細動脈の強力な血管収縮によるもので、虚血を引き起こします。 [11,12] 慢性 CIN は、細動脈硬化、酸素フリーラジカル損傷、および PDGF、レニン-アンギオテンシン-アルドステロンシグナル伝達、TGFB、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9 などの線維化促進経路のアップレギュレーションの最終結果として、間質性線維症によって大きく媒介されると考えられています。 [11,13] 肺移植集団に CNI を含まない、または CNI を減らしたレジメンを利用する試みは、これまで十分に研究されておらず、および/または成功していません。 CD28 を介した共刺激による T リンパ球の活性化を防ぐ CTLA4 融合分子である Belatacept は、CNI の代替として腎移植でよく研究されています。 腎移植レシピエントにおけるベラタセプト対シクロスポリンの第 III 相臨床試験である BENEFIT 試験では、7 年間で患者および同種移植片の生存率の改善と平均 eGFR (~70 cc/分 vs ~45 cc/分) が実証されました。 しかし、生検で証明された急性細胞性拒絶反応の発生率は、Belatacept の 2 倍でした。 [14] CNI に耐えられない肺移植レシピエントにおけるレスキュー療法としてのベラタセプトの症例報告はまちまちです。 ACRの増加および劇症急性呼吸窮迫症候群の報告がある。 [15,16] 免疫抑制の mTOR 阻害剤クラスも、CNI 毒性を改善するためにレジメンに組み込まれています。 Villanueva らは、閉塞性細気管支炎症候群 (慢性拒絶反応) または CNI 不耐症の 49 人の患者を対象に、シロリムスへの切り替えとタクロリムスの減量の結果を評価しました。シロリムス開始から1年後、腎機能に差はなかった. [17] 逆に、Shitrit らは、16 人の肺同種移植レシピエントのパイロット研究で、シロリムスと低用量のタクロリムスを併用すると、GFR が 10 mL/min 改善したことを実証しました。 最近では、Gottlieb らは、低用量 CNI (タクロリムス トラフ 3-5 をターゲット) による 4 重免疫抑制療法への転換が、標準的な免疫抑制 (タクロリムス トラフ >5) と比較して 10cc/mL の eGFR の改善につながることを示しました。 生検で証明された急性拒絶、慢性拒絶、および死亡に有意な差はなかった. [20] 4 剤の実験群の変換は、移植後平均 11 か月で発生しました。おそらく、免疫抑制管理をもっと早く変更していれば、より臨床的に重要な結果が得られたでしょう。 特に、症例報告におけるシロリムスの中止率はさまざまであり、ほとんどの研究では、胃腸障害、肺炎、血小板減少症などによる 20 ～ 80% の中止率が報告されており、mTOR 阻害剤クラスはあまり魅力的ではありません. [19] 移植後早期に免疫抑制管理を変更することが、維持された腎機能に最大の利益をもたらすのに理想的であることは明らかです.9 しかし、これは、肺移植後6ヶ月で発生率がピークとなる急性細胞性拒絶反応の懸念によって複雑になっている. [21,22] 急性細胞性拒絶反応は、慢性肺同種移植片機能障害 (CLAD、慢性拒絶反応) を発症する主要な危険因子です。 [23] したがって、移植後最初の数ヶ月以内のCNIの減量またはACRに関連する薬剤（Belatacept）の使用はあまり望ましくありません。

CNI ベースのレジメンを移植後早期に利用するが、腎毒性の影響を最小限に抑えることが優先されることを考慮して、研究者は長時間作用型タクロリムス、LCP-タクロリムス (LCP-tacro、Envarsus XR、Veloxis Pharmaceuticals) の早期使用が結果をもたらすかどうかを判断しようとしています。中放出型タクロリムス (IR-タクロリムス、IR-タクロ) と比較して腎機能が改善されています。 逸話的に、LCP-tacro は肺移植レシピエントで、衰弱性の頭痛や振戦を伴う患者の代替薬剤として使用されてきました。 LCP-tacro の初期の使用は、トラフ レベルとコストを綿密に滴定する能力に関連する認識のために広く採用されていません。 ただし、LCP-tacro を早期に使用すると、いくつかの利点が得られる場合があります。 LCP-tacro は長時間作用型の製剤であるため、毎日の投与が可能です。 さらに、LCP-tacro は吸収性とバイオアベイラビリティが高いため、ピーク濃度とトラフ濃度の変動が減少します。血清タクロリムス濃度の頻繁な変動は、輸入細動脈の血管収縮を増強する. [24] タクロリムスの代謝は腎毒性に直接関係しているため、全身のタクロリムスのトラフレベルが安定していることが望ましい[25]。 LCP-Tacro の使用は、腎移植レシピエントで研究されています。 Langone らは、IR タクロリムスと比較して、LCP タクロリムスが振戦の発生率と生活の質の改善と関連していることを確認しました。 [1] Rostaing と同僚は、LCP-tacro の使用が中級のタクロリムスと比較して、複合死亡、同種移植片の失敗、生検で証明された急性拒絶反応、および追跡不能の点で劣っていないことを示しました。 しかし、LCP-tacro の使用は、生検で証明された急性拒絶反応エピソードの増加なしに、1 日総投与量の大幅な減少、およびピーク投与量の 30% の減少と関連していました。 有望なエンドポイントではありませんが、腎機能への有意な影響はありませんでした。 [26] しかし、他の研究では、タクロリムスのより高い濃度/薬物 (C/D) 比は、改善された腎臓の安全性プロファイルと関連しています. [27] IR-tacro よりも LCP-tacro の臨床的利点は、初期の移植後の標的が 12 ～ 15 と高くなる可能性がある肺同種移植レシピエントなど、より高い標的タクロリムス トラフ レベルを必要とする臨床分野でよりよく現れる可能性があると考えられます。目標トラフレベルが比較的控えめな 4 ～ 8 ng/mL である腎移植と比較して、ng/mL です。[2, 3] 肺移植の領域における LCP-タクロリムスの経験は限られています。 Murakoezy らは、短時間作用型のタクロリムスから長時間作用型のエンバルサスに変更された 53 人の患者を研究しました。 変換は、移植後平均 3.6 年で行われました。 10 人の患者は副作用 (不明) のために切り替えられましたが、残りの患者は合併症なしに切り替えに耐えました。 Ahmed らは、CYP3A4/3A5 の多型が疑われるために短時間作用型製剤では十分な治療レベルを達成できなかった 8 人の患者に、長時間作用型タクロリムスを使用する可能性を示しました。 McCurry と同僚は、18 人の肺移植レシピエントのレトロスペクティブ分析で、LCP-タクロリムスの安全性と実現可能性を評価しました。 彼らは、LCP-tacro を服用している患者では総線量が 27% 減少したことを発見しました。 副作用を経験した患者はいなかった。 さらに、18 人中 2 人の患者で振戦と頭痛が改善されました。 [29] 肺移植集団におけるLCP-タクロリムスの限られた経験を考慮して、研究者は、LCP-タクロの早期使用の安全性、忍容性、および副作用プロファイルを評価するための前向き無作為対照パイロット研究を提案します。移植。 肺移植レシピエントにおけるLCP-tacroの早期使用は安全で忍容性があり、標準的なIR-tacroで治療された患者と比較して改善された副作用プロファイルに関連していると仮定されています.