폐 이식 수혜자에서 지속형 타크로리무스의 조기 사용

폐 이식은 내과적 치료에 반응하지 않는 말기 폐 질환 환자의 생명을 구하는 치료법으로, 생존과 삶의 질을 모두 향상시킵니다.[1,2] 이러한 이점에도 불구하고 환자는 감염, 악성 종양, 신경학적 합병증(두통, 떨림, 발작), 위장 장애 및 신부전 등 무수한 부작용의 위험이 있습니다.[3] 이들 중 다수는 평생 면역 억제에 대한 필수 요구와 관련이 있습니다. 폐 이식 수용자를 위한 현재의 표준 면역억제 요법에는 칼시뉴린 억제제(사이클로스포린보다 선호되는 타크로리무스), 항증식제(마이코페놀레이트 모페틸 대 아자티오프린) 및 코르티코스테로이드; 칼시뉴린 억제제는 면역 억제의 중추 역할을 합니다.[4] 신장 기능 장애는 아마도 폐 이식 후 가장 흔한 합병증으로, 이식 후 수용자의 최대 90%에 영향을 미칩니다.[5] 이식 후 5년까지 약 8%의 환자가 신장 대체 요법 및/또는 신장 이식이 필요할 수 있습니다.[6] 신장 기능 장애는 이식 후 초기에 발생하는 경향이 있습니다. Monnier와 동료들은 단일 센터 분석에서 지표 입원 내 급성 신장 손상 발생률이 ~75%임을 보여주었습니다. 첫해에 사구체 기능의 중간 손실은 ~45%였습니다.[7] 더욱이, Canales와 동료들은 219명의 폐 이식 수혜자 코호트에서 >55%의 환자가 이식 전 혈청 크레아티닌이 두 배로 증가했으며, 대다수는 이식 후 1년 이내에 발생했음을 보여주었습니다.[8] 폐 이식 수용자의 초기 신기능 장애는 전반적으로 불량한 예후와 관련이 있습니다. Broelkroleof와 동료들은 이식 후 첫 달 이내에 신장 기능 상실이 만성 신장 질환을 예측할 수 있음을 입증했습니다.[9] 더욱이 만성 신장 질환은 사망 위험이 5배 증가합니다.[5] 아마도 고형 장기 이식 수용자에서 CKD 발병에 가장 크게 기여한 것은 칼시뉴린 억제제(CNI)일 것입니다.[10] CNI는 급성 및 만성 기전을 통해 신장 손상(칼시뉴린 억제제 신병증, CIN)을 유발합니다. 급성 CIN은 신장에서 구심성 세동맥의 강력한 혈관수축으로 인해 허혈이 발생합니다.[11,12] 만성 CIN은 동맥 경화증, 산소 자유 라디칼 손상 및 PDGF, 레닌-안지오텐신-알도스테론 신호 전달, TGFB 및 매트릭스 메탈로프로테이나제-9를 포함한 전-섬유화 경로의 상향 조절의 최종 결과로서 간질 섬유증에 의해 크게 매개되는 것으로 생각됩니다. [11,13] 폐 이식 인구에서 CNI가 없거나 CNI가 감소된 요법을 활용하려는 시도는 현재까지 충분히 연구되지 않았거나 성공하지 못했습니다. T-림프구를 활성화하기 위한 CD28 매개 공동 자극을 방지하는 CTLA4 융합 분자인 Belatacept는 CNI의 대안으로 신장 이식에서 잘 연구되었습니다. 신장 이식 수혜자를 대상으로 한 Belatacept 대 Cyclosporine의 3상 임상 연구인 BENEFIT 시험에서 환자 및 동종이식 생존율의 개선과 7년 후 평균 eGFR(~70cc/min vs ~45cc/min)이 입증되었습니다. 그러나 급성 세포 거부 반응이 확인된 생검 비율은 Belatacept에서 2배 더 높았습니다.[14] CNI에 내성이 없는 폐 이식 수용자의 구조 요법으로서 Belatacept의 사례 보고는 혼합되어 있습니다. 증가된 ACR 및 전격성 급성 호흡 곤란 증후군에 대한 보고가 있습니다.[15,16] 면역 억제의 mTOR 억제제 부류는 또한 CNI-독성을 개선하기 위한 노력의 일환으로 요법에 통합되었습니다. Villanueva와 동료들은 폐쇄세기관지염 증후군(만성 거부반응) 또는 CNI 불내성을 가진 49명의 환자에서 Sirolimus로 전환하고 Tacrolimus를 감소시킨 결과를 평가했습니다. sirolimus 시작 1년 후 신장 기능에는 차이가 없었습니다.[17] 반대로, Shitrit과 동료들은 16명의 폐 동종이식 수혜자를 대상으로 한 파일럿 연구에서 시롤리무스와 저용량 타크로리무스를 병용하면 면역 억제를 유지하는 대조군과 비교하여 GFR이 10mL/min 향상되는 것으로 나타났습니다.[18] 보다 최근에 Gottlieb과 동료들은 저용량 CNI(표적 타크로리무스 최저점 3-5)를 사용하는 4중 면역억제 요법으로 전환하면 표준 면역억제 요법(타크로리무스 최저점 >5)에 비해 10cc/mL의 eGFR이 개선되었음을 입증했습니다. 생검으로 입증된 급성 거부반응, 만성 거부반응 및 사망에는 상당한 차이가 없었습니다.[20] 4개 약물 실험군에 있는 사람들의 전환은 이식 후 평균 11개월에 발생했으며, 이는 낮은 혜택을 설명할 수 있습니다. 아마도 면역 억제 관리의 초기 변경이 임상적으로 더 중요한 결과를 가져왔을 것입니다. 특히, 사례 보고에서 시롤리무스의 중단률은 가변적이며, 대부분의 연구에서 위장 장애, 폐렴, 혈소판 감소증 등으로 인해 중단률이 20-80%로 보고되어 mTOR 억제제 계열이 덜 매력적입니다.[19] 이식 후 초기에 면역억제 관리를 변경하는 것이 보존된 신장 기능에서 최대의 이점을 보기에 이상적임이 분명합니다.9 그러나 이는 폐 이식 후 6개월에 최고 발생률을 보이는 급성 세포 거부에 대한 우려로 인해 복잡해집니다.[21,22] 급성 세포 거부반응은 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD, 만성 거부반응) 발생의 주요 위험 요소입니다.[23] 따라서 CNI의 용량 감소 또는 ACR(Belatacept)과 관련된 제제의 사용은 이식 후 처음 몇 개월 이내에 덜 바람직합니다.

CNI 기반 요법을 초기 이식 후 사용하는 것을 선호하지만 여전히 신독성 효과를 최소화하는 것을 고려하여, 연구자들은 오래 지속되는 타크로리무스, LCP-타크로리무스(LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals)의 초기 사용이 결과를 확인하려고 합니다. 중간 방출 타크로리무스(IR-tacrolimus, IR-tacro)에 비해 신장 기능이 개선되었습니다. 일화적으로, LCP-tacro는 쇠약해지는 두통이나 떨림이 있는 사람들을 위한 대체 약제로 폐 이식 수용자에게 사용되었습니다. LCP-tacro의 초기 사용은 저점 수준과 비용을 밀접하게 적정하는 능력과 관련된 인식으로 인해 널리 채택되지 않았습니다. 그러나 LCP-tacro를 조기에 사용하면 몇 가지 이점을 얻을 수 있습니다. LCP-tacro는 지속형 제제로서 매일 투여할 수 있습니다. 또한 LCP-tacro는 흡수율과 생체이용률이 더 높기 때문에 피크 및 최저 농도의 스윙이 감소합니다. 혈청 타크롤리무스 수치의 빈번한 변동은 구심성 소동맥 혈관 수축을 강화합니다.[24] 타크로리무스 대사는 신독성과 직접적으로 관련되기 때문에 전신 타크로리무스 최저 수준의 정상 상태가 바람직합니다.[25] LCP-Tacro의 사용은 신장 이식 수용자에서 연구되었습니다. Langone과 동료들은 IR-tacrolimus와 비교하여 LCP-tacrolimus가 개선된 떨림 발생률 및 삶의 질과 관련이 있음을 확인했습니다.[1] Rostaing과 동료들은 중간 tacrolimus와 비교하여 LCP-tacro의 사용이 복합 사망, 동종이식 실패, 생검으로 입증된 급성 거부 반응 및 추적 관찰 실패 측면에서 열등하지 않음을 입증했습니다. 그러나 LCP-tacro의 사용은 생검에서 입증된 급성 거부 반응 에피소드의 증가 없이 총 일일 투여량의 상당한 감소 및 최대 투여량의 30% 감소와 관련이 있었습니다. 전향적 종점은 아니지만 신장 기능에 큰 영향을 미치지는 않았습니다.[26] 그러나 다른 연구에서는 타크로리무스에 대한 농도/약물(C/D) 비율이 높을수록 신장 안전성 프로파일이 개선되는 것으로 나타났습니다.[27] IR-tacro에 비해 LCP-tacro의 임상적 이점은 초기 이식 후 목표가 12-15만큼 높을 수 있는 폐 동종이식 수용자와 같이 더 높은 표적 타크로리무스 최저 수준을 요구하는 임상 분야에서 더 잘 나타날 수 있다고 생각할 수 있습니다. 목표 최저 수준이 상대적으로 보수적인 4-8 ng/mL인 신장 이식에 비해 ng/mL.[2, 3] 폐 이식 영역에서 LCP-tacrolimus의 경험은 제한적입니다. Murakoezy와 동료들은 단기 작용 Tacrolimus에서 장기 작용 Envarsus로 전환된 53명의 환자를 연구했습니다. 전환은 이식 후 평균 3.6년에 수행되었습니다. 10명의 환자는 부작용(알 수 없음)으로 인해 다시 전환되었지만 나머지는 합병증 없이 전환을 견뎌냈습니다. Ahmed와 동료들은 CYP3A4/3A5의 의심되는 다형성으로 인해 속효성 제제로 충분한 치료 수준을 달성할 수 없는 8명의 환자에서 지속성 Tacrolimus 사용의 타당성을 입증했습니다.[28] McCurry와 동료들은 18명의 폐 이식 수용자를 대상으로 한 후향적 분석에서 LCP-tacrolimus의 안전성과 타당성을 평가했습니다. 그들은 LCP-tacro를 복용한 환자의 총 용량이 27% 감소한 것을 발견했습니다. 어떤 환자도 부작용을 경험하지 않았습니다. 더욱이 2/18 환자는 떨림과 두통이 개선되었습니다.[29] 폐 이식 인구에서 LCP-타크로리무스에 대한 제한된 경험을 감안할 때, 연구자들은 폐 이식 후 첫 9개월 이내에 LCP-타크로 조기 사용의 안전성, 내약성 및 부작용 프로필을 평가하기 위한 전향적, 무작위, 통제 파일럿 연구를 제안합니다. 이식. 폐 이식 수용자에서 LCP-tacro의 조기 사용은 안전하고 견딜 수 있으며 표준 IR-tacro로 치료받은 환자에 비해 개선된 부작용 프로필과 관련이 있다는 가설이 있습니다.