头颈癌的剂量递增大分割适应性放疗 (DEHART)

纳入标准：

• 年龄≥18岁

• 诊断 T3-T4 N0-N3 M0 或 T0-T4 N1-N3 M0 头颈部鳞状细胞癌（喉、下咽、口咽、口腔鳞状细胞癌，或原发性不明的头颈部癌）基于美国癌症联合委员会指南（AJCC；第 8 版）患有可测量疾病且满足以下 3 个标准中的至少 1 个：

  1. 根据以下标准之一，不适合同步、推注、基于顺铂的化放疗 (a-e)

  1. 年龄≥70 岁，有中度至重度合并症或易受顺铂影响，定义为在注册后 4 周内出现以下一种或多种情况：

     1. 改良查尔森合并症指数 ≥ 1
     2. 成人合并症评估 27 (ACE-27) 指数 ≥ 1
     3. ω 分数 < 0.80
     4. 老年8（G-8）评分≤14
     5. 癌症和衰老研究组 (CARG) 毒性评分 ≥ 30%
     6. 累积疾病评定量表-老年 (CIRS-G) 评分 ≥ 4

  2. 年龄 < 70 岁，有严重合并症或易受顺铂影响，定义为在注册前 4 周内有以下两种或两种以上情况：

     1. 改良查尔森合并症指数 ≥ 1
     2. ACE-27指数≥1
     3. ω 分数 < 0.80
     4. G-8分数≤14
     5. CARG 毒性评分 ≥ 30%
     6. CIRS-G 评分 ≥ 4
  3. 根据 Cockroft-Gault 公式，肌酐清除率 < 60 cc/min
  4. 预先存在的周围神经病变

  5. 临床需要助听器或在治疗前听力测试中超过 25 个连续频率的分贝偏移

     2. 患者拒绝同步以顺铂为基础的化放疗

     3. 患者在根治性手术切除后疾病复发

• 任何 18 岁或以上的原发性转移性（AJCC 第 8 版 T1-T4 N0-N3 M1）头颈部鳞状细胞癌患者
• 祖布罗德表现状态 0-3
• 放射治疗时头颈部区域可测量的原发性和/或淋巴结肿瘤
• 患者必须具有允许完成研究要求和所需跟进的心理能力和一般健康状况。
• 能够耐受多次 MRI
• 注册前 14 天内具有足够的血液学功能定义如下：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500 个细胞/mm^3，血小板 ≥ 100,000 个细胞/mm^3，血红蛋白 ≥ 9.0 g/dl，淋巴细胞计数 ≥ 500/mL。 （注意：使用输血或其他干预措施使 Hgb ≥ 9.0 g/dl 是可以接受的）。
• 注册前 14 天内的足够肝功能定义如下：天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 机构正常上限的 2.5 倍，血清胆红素 ≤ 机构正常上限的 1.5 倍。
• 对于未接受抗凝治疗的患者：国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN。
• 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案。
• 筛查时 HIV 检测呈阴性{，以下情况除外：筛查时 HIV 检测呈阳性的患者符合条件，前提是他们接受抗逆转录病毒治疗稳定，CD4 计数 ≥ 200/μL，并且病毒载量无法检测}。
• 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性。
• Covid-19 阳性患者的纳入将基于标准机构协议。

• 女性患者必须满足以下条件之一：

  • 筛查访视前绝经至少一年，或
  • 手术绝育（即进行了子宫切除术或双侧卵巢切除术），或
  • 如果受试者有生育能力（定义为不满足上述两个标准中的任何一个），同意采用两种可接受的避孕方法（组合方法需要使用以下两种方法：杀精子隔膜、杀精子宫颈帽、避孕海绵、男用或女用避孕套，激素避孕药）从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 90150 天，并且学科。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法）。

• 男性患者，即使已通过手术绝育（即输精管切除术后状态），也必须同意以下其中一项：

  • 在整个研究期间和最后一剂研究药物后的 150 个日历日内实施有效的屏障避孕，或
  • 如果适用，还必须遵守任何特定于研究的怀孕预防计划的指南，或者 o 同意在符合受试者的首选和通常生活方式时实行真正的禁欲。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。）
• 能够理解书面知情同意书，并愿意签署。

排除标准：

• 过去 3 年内既往侵袭性恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌和早期治疗的前列腺癌除外）；
• 预期寿命少于 12 个月
• 性能状态 Zubrod >3
• 无法在 MR LINAC 上治疗低于计划目标体积的 19 cm 范围内涵盖所有大体疾病
• MRI 不相容异物
• 幽闭恐惧症排除了耐受多次 MRI 的能力
• MRI 不兼容起搏器或植入式心律转复除颤器 (ICD) 放置
• 人工耳蜗患者
• 先前接受过头部和颈部放射治疗的患者注意：排除先前的外部束放射治疗，但允许使用碘 131。
• 研究癌症的既往全身治疗，包括细胞毒性化疗、生物/靶向治疗或免疫治疗
• 注册前 28 天内进行过大手术
• 体重≤30公斤
• 注册后 14 天内出现以下任何严重实验室异常，除非事先纠正：钠 < 130 毫摩尔/升或 > 155 毫摩尔/升；钾 < 3.5 mmol/L 或 > 6 mmol/L；空腹血糖 < 40 mg/dl 或 > 400 mg/dl；血清钙（离子化或针对白蛋白调整）< 7 mg/dl 或 > 12.5 mg/dl；镁 < 0.9 mg/dl 或 > 3 mg/dl
• 在第 1 步注册前 3 个月内需要住院治疗的不稳定型心绞痛和/或充血性心力衰竭
• 在第 1 步注册前 3 个月内发生透壁性心肌梗死
• 在第 1 步注册时需要住院治疗的呼吸系统疾病
• 注意：如果呼吸道疾病得到解决并且患者符合上述资格状态，则可以考虑患者参加试验。
• 在第 1 步注册前 1 年内需要氧疗或被认为需要氧疗的特发性肺纤维化或其他严重间质性肺病
• 需要类固醇的（非传染性）肺炎病史或当前肺炎
• 临床上明显的黄疸和/或已知的凝血缺陷
• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是该标准的例外情况： 患有白斑或脱发的患者；甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定；任何不需要全身治疗的慢性皮肤病；在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但必须在咨询肿瘤​​内科研究主席之后；仅靠饮食控制的乳糜泻患者。
• 根据当前疾病控制中心 (CDC) 的定义，活动性原发性免疫缺陷病史包括但不限于获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。 需要将 AIDS 患者排除在该方案之外是必要的，因为该方案中涉及的治疗可能是免疫抑制的。 可能包括已知 HIV 患者、分化簇 4 (CD4) 细胞计数 ≥ 200/μL 和检测不到病毒载量且抗逆转录病毒治疗稳定的患者。
• 注册前 14 天内当前或之前使用免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，其不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇。 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预期在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究治疗，但以下情况除外：接受急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者有资格在首席研究员之后进行研究已获得确认。 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
• 注册前 30 天内收到减毒活疫苗接种
• 会损害患者耐受治疗或限制遵守研究要求的能力的医学或精神疾病
• 怀孕或有生育能力的女性以及性活跃且不愿意/不能在治疗期间和最后一次服用阿替利珠单抗后 6 个月内使用医学上可接受的避孕方式的男性，这种排除是必要的，因为本研究中涉及的治疗可能是显着致畸。 哺乳期妇女也被排除在外。
• 先前对atezolizumab或任何研究药物赋形剂有过敏反应或超敏反应。
• 同种异体干细胞或器官移植史
• 不受控制的高血压
• 不受控制的心律失常
• 与腹泻相关的不受控制的严重慢性胃肠道疾病
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病 (TB) 检测）、乙型肝炎（已知阳性乙型肝炎病毒 (HBV) 表面抗原 (HBsAg) 结果）、丙型肝炎。过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 软脑膜病史。
• 无症状的转移性病灶可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛并伴有进一步生长（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部区域治疗。
• 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流程序（每月一次或更频繁）允许留置导管（例如 PleurXâ）的患者。
• 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征或多发性硬化症

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
  • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

    • 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
    • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
    • 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重
• 研究治疗开始前 3 个月内出现重大心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
• 研究治疗开始前 4 周内进行的除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究期间需要进行重大外科手术

• 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院

  o 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗。 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。

• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果表明禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
• 研究治疗开始前 4 周内、阿特珠单抗治疗期间以及阿特珠单抗最后一剂后 5 个月内禁止使用减毒活疫苗（例如 FluMist™）。
• HBV 抗病毒治疗的当前治疗
• 研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗
• 先前接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体。
• 在研究治疗开始前 4 周或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏
• 已知对化疗制剂的任何成分过敏或超敏
• 怀孕或哺乳，或在研究治疗期间或最后一剂研究治疗后 5 个月内怀孕或打算怀孕
• 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。