Radioterapia adaptativa hipofracionada com dose escalonada para câncer de cabeça e pescoço (DEHART)

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 anos

• Diagnóstico de carcinoma espinocelular T3-T4 N0-N3 M0 ou T0-T4 N1-N3 M0 da cabeça e pescoço carcinoma espinocelular da laringe, hipofaringe, orofaringe, cavidade oral ou carcinoma de cabeça/pescoço primário desconhecido) com base em Diretriz do American Joint Committee on Cancer (AJCC; 8ª edição) com doença mensurável que atendem a pelo menos 1 dos 3 critérios a seguir:

  1. Não é candidato para terapia concomitante de quimiorradiação baseada em cisplatina em bolus com base em um dos seguintes critérios (a-e)

  1. Idade ≥ 70 anos com comorbidade moderada a grave ou vulnerabilidade à cisplatina, definida como tendo uma ou mais das seguintes condições dentro de 4 semanas após o registro:

     1. Índice de comorbidade de Charlson modificado ≥ 1
     2. Avaliação de comorbidade em adultos-27 (ACE-27) Índice ≥ 1
     3. ω pontuação < 0,80
     4. Pontuação geriátrica 8 (G-8) ≤ 14
     5. Pontuação de Toxicidade do Grupo de Pesquisa em Câncer e Envelhecimento (CARG) ≥ 30%
     6. Escala de classificação de doença cumulativa-geriátrica (CIRS-G) Pontuação ≥ 4

  2. Idade < 70 anos com comorbidade grave ou vulnerabilidade à cisplatina, definida como tendo duas ou mais das seguintes condições dentro de 4 semanas antes do registro:

     1. Índice de comorbidade de Charlson modificado ≥ 1
     2. Índice ACE-27 ≥ 1
     3. ω pontuação < 0,80
     4. Pontuação G-8 ≤ 14
     5. Pontuação de Toxicidade CARG ≥ 30%
     6. Pontuação CIRS-G ≥ 4
  3. Depuração de creatinina < 60 cc/min pela fórmula Cockroft-Gault
  4. Neuropatia periférica pré-existente

  5. Necessidade clínica de um aparelho auditivo ou deslocamento de mais de 25 decibéis em 2 frequências contíguas em um teste auditivo pré-tratamento

     2. O paciente recusa a terapia concomitante de quimiorradiação baseada em cisplatina

     3. Paciente apresenta doença recorrente após ressecção cirúrgica definitiva

• Qualquer paciente com 18 anos ou mais com carcinoma de células escamosas metastático primário (8ª edição T1-T4 N0-N3 M1 da AJCC) de cabeça e pescoço
• Status de desempenho Zubrod 0-3
• Tumor mensurável primário e/ou nodal na região de cabeça e pescoço no momento da radioterapia
• Os pacientes devem ter capacidade psicológica e saúde geral que permitam a conclusão dos requisitos do estudo e o acompanhamento necessário.
• Capacidade de tolerar múltiplas ressonâncias magnéticas
• Função hematológica adequada dentro de 14 dias antes do registro definida da seguinte forma: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500 células/mm^3, plaquetas ≥ 100.000 células/mm^3, hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, contagem de linfócitos ≥500/mL. (Nota: O uso de transfusão ou outra intervenção para atingir Hgb ≥ 9,0 g/dl é aceitável).
• Função hepática adequada dentro de 14 dias antes do registro definida da seguinte forma: aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes o limite superior institucional do normal, bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal.
• Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.
• Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável.
• Teste de HIV negativo na triagem{, com a seguinte exceção: pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​em terapia anti-retroviral, tenham contagem de CD4 ≥ 200/μL e carga viral indetectável}.
• Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem.
• A inclusão de pacientes positivos para Covid-19 será baseada no protocolo institucional padrão.

• Pacientes do sexo feminino devem atender a um dos seguintes:

  • Pós-menopausa por pelo menos um ano antes da visita de triagem, ou
  • Cirurgicamente estéril (ou seja, submetido a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral), ou
  • Se a pessoa estiver em idade fértil (definida como não satisfazendo nenhum dos dois critérios acima), concorde em praticar dois métodos contraceptivos aceitáveis ​​(os métodos combinados requerem o uso de dois dos seguintes: diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, esponja contraceptiva, preservativo masculino ou feminino, contraceptivo hormonal) a partir do momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 150 dias após a última dose do agente do estudo, E o Concordar em praticar abstinência verdadeira quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintomas térmicos, métodos pós-ovulação] e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis).

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

  • Praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período do estudo e até 150 dias corridos após a última dose do agente do estudo, OU
  • Também deve aderir às diretrizes de qualquer programa de prevenção de gravidez específico do estudo, se aplicável, OU o Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintomas térmicos, métodos de pós-ovulação] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
• Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e disposição para assiná-lo.

Critério de exclusão:

• Malignidade invasiva prévia nos últimos 3 anos (exceto câncer de pele não melanoma e câncer de próstata tratado em estágio inicial);
• Esperança de vida inferior a 12 meses
• Estado de desempenho Zubrod >3
• Incapacidade de abranger toda a doença macroscópica em 19 cm superior ao volume alvo de planejamento inferior a ser tratado no LINAC de RM
• Corpo estranho incompatível com RM
• Claustrofobia que impede a capacidade de tolerar múltiplas ressonâncias magnéticas
• Colocação de marcapasso incompatível com ressonância magnética ou cardioversor desfibrilador implantável (CDI)
• Pacientes com implante coclear
• Pacientes com radioterapia anterior na cabeça e pescoço Observação: a radioterapia externa anterior está excluída, mas o iodo 131 é permitido.
• Terapia sistêmica prévia, incluindo quimioterapia citotóxica, terapia biológica/direcionada ou terapia imunológica para o câncer do estudo
• Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao registro
• Peso corporal ≤ 30 kg
• Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais graves dentro de 14 dias após o registro, a menos que corrigida antes disso: Sódio < 130 mmol/L ou > 155 mmol/L; Potássio < 3,5 mmol/L ou > 6 mmol/L; Glicemia de jejum < 40 mg/dl ou > 400 mg/dl; Cálcio sérico (ionizado ou ajustado para albumina) < 7 mg/dl ou > 12,5 mg/dl; Magnésio < 0,9 mg/dl ou > 3 mg/dl
• Angina instável e/ou insuficiência cardíaca congestiva requerendo hospitalização dentro de 3 meses antes do registro da Etapa 1
• Infarto do miocárdio transmural dentro de 3 meses antes do registro da Etapa 1
• Doença respiratória que requer hospitalização no momento do registro da Etapa 1
• Nota: Se a doença respiratória for resolvida e o paciente atender ao status de elegibilidade acima, o paciente poderá ser considerado para o teste.
• Fibrose pulmonar idiopática ou outra doença pulmonar intersticial grave que requeira oxigenoterapia ou que se pense necessitar de oxigenoterapia dentro de 1 ano antes do registro na Etapa 1
• História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides ou pneumonite atual
• Icterícia clinicamente aparente e/ou defeitos de coagulação conhecidos
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). São exceções a este critério: Pacientes com vitiligo ou alopecia; Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal; Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica; Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com a cadeira de estudo de oncologia médica; Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
• Histórico de imunodeficiência primária ativa, incluindo, mas não limitado a, Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) com base na definição atual dos Centros de Controle de Doenças (CDC). A necessidade de excluir pacientes com AIDS deste protocolo se faz necessária porque o tratamento envolvido neste protocolo pode ser imunossupressor. Podem ser incluídos pacientes com HIV conhecido, contagem de células de cluster de diferenciação 4 (CD4) ≥ 200/μL e cargas virais indetectáveis ​​que estejam estáveis ​​em um regime antirretroviral.
• Uso atual ou prévio de medicamento imunossupressor nos 14 dias anteriores ao registro, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções: Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após o Investigador Principal foi obtida a confirmação. Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes do registro
• Doença médica ou psiquiátrica que comprometa a capacidade do paciente de tolerar o tratamento ou limite a adesão aos requisitos do estudo
• Gravidez ou mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos e não dispostos/capazes de usar formas de contracepção clinicamente aceitáveis ​​durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de atezolizumabe, esta exclusão é necessária porque o tratamento envolvido neste estudo pode ser significativamente teratogênico. As mulheres que estão amamentando também são excluídas.
• Reação alérgica prévia ou hipersensibilidade ao atezolizumabe ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Histórico de transplante alogênico de células-tronco ou órgãos
• hipertensão descontrolada
• Arritmia cardíaca não controlada
• Condição gastrointestinal crônica grave descontrolada associada a diarreia
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície viral da hepatite B (HBV) (HBsAg)), hepatite C. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B (anti-HBc) e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Histórico de doença leptomeníngea.
• Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência) Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurXâ) são permitidos.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo

• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave

  o Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Vacinas vivas atenuadas (por exemplo, FluMistâ) são proibidas dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, durante o tratamento com atezolizumabe e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
• Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1.
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação quimioterápica
• Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final do tratamento do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo.