Dosiseskalierte hypofraktionierte adaptive Strahlentherapie bei Kopf- und Halskrebs (DEHART)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre

• Diagnose von T3-T4 N0-N3 M0 oder T0-T4 N1-N3 M0 Plattenepithelkarzinom des Kopfes und des Halses Plattenepithelkarzinom des Kehlkopfes, Hypopharynx, Oropharynx, der Mundhöhle oder Karzinom des unbekannten Kopfes/Halses primär) basierend auf Leitlinie des American Joint Committee on Cancer (AJCC; 8. Ausgabe) mit messbarer Erkrankung, die mindestens eines der folgenden 3 Kriterien erfüllt:

  1. Kein Kandidat für eine gleichzeitige Cisplatin-basierte Bolus-Radiochemotherapie basierend auf einem der folgenden Kriterien (a-e)

  1. Alter ≥ 70 mit mittelschwerer bis schwerer Komorbidität oder Anfälligkeit für Cisplatin, definiert als eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung:

     1. Modifizierter Charlson-Komorbiditätsindex ≥ 1
     2. Adult Comorbidity Evaluation-27 (ACE-27) Index ≥ 1
     3. ω-Score < 0,80
     4. Geriatrie 8 (G-8) Punktzahl ≤ 14
     5. Toxizitäts-Score der Cancer and Ageing Research Group (CARG) ≥ 30 %
     6. Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric (CIRS-G) Score ≥ 4

  2. Alter < 70 mit schwerer Komorbidität oder Anfälligkeit für Cisplatin, definiert als das Vorliegen von zwei oder mehr der folgenden Erkrankungen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung:

     1. Modifizierter Charlson-Komorbiditätsindex ≥ 1
     2. ACE-27-Index ≥ 1
     3. ω-Score < 0,80
     4. G-8-Score ≤ 14
     5. CARG-Toxizitäts-Score ≥ 30 %
     6. CIRS-G-Score ≥ 4
  3. Kreatinin-Clearance < 60 cc/min nach der Cockroft-Gault-Formel
  4. Vorbestehende periphere Neuropathie

  5. Klinischer Bedarf für ein Hörgerät oder 25+ Dezibel-Verschiebung über 2 zusammenhängende Frequenzen bei einem Hörtest vor der Behandlung

     2. Der Patient lehnt eine gleichzeitige Cisplatin-basierte Radiochemotherapie ab

     3. Patient hat rezidivierende Erkrankung nach endgültiger chirurgischer Resektion

• Jeder Patient ab 18 Jahren mit primär metastasiertem (AJCC 8. Ausgabe T1-T4 N0-N3 M1) Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses
• Zubrod Leistungsstatus 0-3
• Messbarer primärer und/oder nodaler Tumor im Kopf-Hals-Bereich zum Zeitpunkt der Strahlentherapie
• Die Patienten müssen über die psychologischen Fähigkeiten und den allgemeinen Gesundheitszustand verfügen, die den Abschluss der Studienanforderungen und die erforderliche Nachsorge ermöglichen.
• Fähigkeit, mehrere MRTs zu tolerieren
• Angemessene hämatologische Funktion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung, definiert wie folgt: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm^3, Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/mm^3, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, Lymphozytenzahl ≥500/ml. (Hinweis: Der Einsatz von Transfusionen oder anderen Eingriffen zur Erreichung eines Hgb ≥ 9,0 g/dl ist akzeptabel).
• Angemessene Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung, definiert wie folgt: Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts, Serum-Bilirubin ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime.
• Negativer HIV-Test beim Screening{, mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, sie sind unter antiretroviraler Therapie stabil, haben eine CD4-Zahl ≥ 200/μl und eine nicht nachweisbare Viruslast}.
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening.
• Die Aufnahme von Covid-19-positiven Patienten basiert auf dem institutionellen Standardprotokoll.

• Patientinnen müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

  • Postmenopausal für mindestens ein Jahr vor dem Screening-Besuch, oder
  • Chirurgisch steril (d. h. einer Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen) oder
  • Wenn die Testperson im gebärfähigen Alter ist (definiert als nicht erfüllt eines der beiden oben genannten Kriterien), willigen Sie ein, zwei akzeptable Verhütungsmethoden zu praktizieren (Kombinationsmethoden erfordern die Verwendung von zwei der folgenden: Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Verhütungsschwamm, männliches oder weibliches Kondom, hormonelles Verhütungsmittel) ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 150 Tage nach der letzten Dosis des Studienwirkstoffs, UND o zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt Thema. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, Symptom-thermisch, Methoden nach dem Eisprung] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden).

• Männliche Patienten müssen, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), einem der folgenden Punkte zustimmen:

  • Praktizieren Sie eine wirksame Barriere-Kontrazeption während des gesamten Studienzeitraums und bis 150 Kalendertage nach der letzten Dosis des Studienmittels ODER
  • Muss sich gegebenenfalls auch an die Richtlinien eines studienspezifischen Schwangerschaftsverhütungsprogramms halten ODER o zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, Symptom-Thermo, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Frühere invasive Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre (mit Ausnahme von nicht-melanomatösem Hautkrebs und behandeltem Prostatakrebs im Frühstadium);
• Lebenserwartung weniger als 12 Monate
• Leistungsstatus Zubrod >3
• Unfähigkeit, alle groben Erkrankungen in 19 cm oberem oder unterem Planungszielvolumen zu erfassen, das auf dem MR LINAC behandelt werden soll
• MRT-inkompatibler Fremdkörper
• Klaustrophobie, die die Fähigkeit ausschließt, mehrere MRTs zu tolerieren
• Platzierung eines MRT-inkompatiblen Schrittmachers oder implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD).
• Patienten mit Cochlea-Implantat
• Patienten mit vorheriger Strahlentherapie an Kopf und Hals Hinweis: Eine vorherige externe Strahlentherapie ist ausgeschlossen, Jod 131 ist jedoch erlaubt.
• Vorherige systemische Therapie, einschließlich zytotoxischer Chemotherapie, biologischer/zielgerichteter Therapie oder Immuntherapie für den Studienkrebs
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
• Körpergewicht ≤ 30 kg
• Jede der folgenden schweren Laboranomalien innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung, sofern nicht vorher korrigiert: Natrium < 130 mmol/L oder > 155 mmol/L; Kalium < 3,5 mmol/L oder > 6 mmol/L; Nüchternglukose < 40 mg/dl oder > 400 mg/dl; Serumkalzium (ionisiert oder adjustiert für Albumin) < 7 mg/dl oder > 12,5 mg/dl; Magnesium < 0,9 mg/dl oder > 3 mg/dl
• Instabile Angina pectoris und/oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung für Schritt 1 erfordern
• Transmuraler Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Schritt-1-Registrierung
• Atemwegserkrankung, die zum Zeitpunkt der Registrierung für Schritt 1 einen Krankenhausaufenthalt erfordert
• Hinweis: Wenn die Atemwegserkrankung abgeklungen ist und der Patient den oben genannten Eignungsstatus erfüllt, kann der Patient für die Studie in Betracht gezogen werden.
• Idiopathische Lungenfibrose oder andere schwere interstitielle Lungenerkrankung, die eine Sauerstofftherapie erfordert oder von der angenommen wird, dass sie innerhalb von 1 Jahr vor der Registrierung für Stufe 1 eine Sauerstofftherapie erfordert
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Klinisch erkennbare Gelbsucht und/oder bekannte Gerinnungsstörungen
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium: Patienten mit Vitiligo oder Alopezie; Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind; Jeder chronische Hautzustand, der keine systemische Therapie erfordert; Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Lehrstuhl für Medizinische Onkologie; Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS), basierend auf der aktuellen Definition der Centers for Disease Control (CDC). Die Notwendigkeit, Patienten mit AIDS von diesem Protokoll auszuschließen, ist notwendig, da die in diesem Protokoll enthaltene Behandlung immunsuppressiv sein kann. Patienten mit bekannter HIV-Infektion, CD4-Zellzahlen (Cluster of Differentiation 4) ≥ 200/μl und nicht nachweisbarer Viruslast, die unter einem antiretroviralen Regime stabil sind, können eingeschlossen werden.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder einem äquivalenten Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen: Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind nach dem Hauptprüfarzt für die Studie geeignet Bestätigung eingeholt wurde. Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung
• Medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten, die Behandlung zu tolerieren, beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Schwangerschaft oder Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv und nicht bereit/in der Lage sind, während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, dieser Ausschluss ist notwendig, da die Behandlung in diese Studie einbezogen werden kann deutlich teratogen. Auch stillende Frauen sind ausgeschlossen.
• Frühere allergische Reaktion oder Überempfindlichkeit gegen Atezolizumab oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Geschichte der allogenen Stammzell- oder Organtransplantation
• Unkontrollierter Bluthochdruck
• Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
• Unkontrollierter schwerer chronischer Magen-Darm-Zustand in Verbindung mit Durchfall
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Ergebnis für das Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg)), Hepatitis C. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (Anti-HBc) und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Geschichte der leptomeningealen Krankheit.
• Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger) Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Calcium > 1,5 mmol/L, Calcium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium > ULN)

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie

• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung

  o Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.

• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Lebende, attenuierte Impfstoffe (z. B. FluMistâ) sind innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während der Behandlung mit Atezolizumab und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis verboten.
• Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Chemotherapieformulierung
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder die Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.