Radioterapia adattativa ipofrazionata a dose aumentata per il cancro della testa e del collo (DEHART)

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni

• Diagnosi di carcinoma a cellule squamose T3-T4 N0-N3 M0 o T0-T4 N1-N3 M0 della testa e del collo (carcinoma a cellule squamose della laringe, dell'ipofaringe, dell'orofaringe, del cavo orale o carcinoma di testa/collo primario sconosciuto) basata su Linee guida dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC; 8a edizione) con malattia misurabile che soddisfano almeno 1 uno dei seguenti 3 criteri:

  1. Non candidato a terapia chemioradioterapica concomitante, in bolo, a base di cisplatino in base a uno dei seguenti criteri (a-e)

  1. Età ≥ 70 anni con comorbidità da moderata a grave o vulnerabilità al cisplatino, definita come presenza di una o più delle seguenti condizioni entro 4 settimane dalla registrazione:

     1. Indice di comorbilità di Charlson modificato ≥ 1
     2. Indice di valutazione della comorbidità degli adulti-27 (ACE-27) ≥ 1
     3. punteggio ω < 0,80
     4. Punteggio geriatrico 8 (G-8) ≤ 14
     5. Punteggio di tossicità del Cancer and Aging Research Group (CARG) ≥ 30%
     6. Punteggio cumulativo della scala di valutazione della malattia-geriatrico (CIRS-G) ≥ 4

  2. Età < 70 con grave comorbidità o vulnerabilità al cisplatino, definita come presenza di due o più delle seguenti condizioni entro 4 settimane prima della registrazione:

     1. Indice di comorbilità di Charlson modificato ≥ 1
     2. Indice ACE-27 ≥ 1
     3. punteggio ω < 0,80
     4. Punteggio G-8 ≤ 14
     5. Punteggio di tossicità CARG ≥ 30%
     6. Punteggio CIRS-G ≥ 4
  3. Clearance della creatinina < 60 cc/min secondo la formula di Cockroft-Gault
  4. Neuropatia periferica preesistente

  5. Necessità clinica di un apparecchio acustico o spostamento di oltre 25 decibel su 2 frequenze contigue in un test dell'udito prima del trattamento

     2. Il paziente rifiuta la concomitante terapia chemioradioterapica a base di cisplatino

     3. Paziente con recidiva di malattia dopo resezione chirurgica definitiva

• Qualsiasi paziente di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma a cellule squamose metastatico primario (AJCC 8a edizione T1-T4 N0-N3 M1) della testa e del collo
• Performance status Zubrod 0-3
• Tumore primitivo e/o linfonodale misurabile nella regione della testa e del collo al momento della radioterapia
• I pazienti devono avere la capacità psicologica e la salute generale che consentano il completamento dei requisiti dello studio e il follow-up richiesto.
• Capacità di tollerare più risonanze magnetiche
• Adeguata funzionalità ematologica entro 14 giorni prima della registrazione definita come segue: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm^3, piastrine ≥ 100.000 cellule/mm^3, emoglobina ≥ 9,0 g/dl, conta dei linfociti ≥500/mL. (Nota: l'uso di trasfusioni o altri interventi per raggiungere Hgb ≥ 9,0 g/dl è accettabile).
• Adeguata funzionalità epatica entro 14 giorni prima della registrazione definita come segue: aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma, bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore istituzionale della norma.
• Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile.
• Test HIV negativo allo screening{, con la seguente eccezione: i pazienti con test HIV positivo allo screening sono idonei purché siano stabili in terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 ≥ 200/μL e abbiano una carica virale non rilevabile}.
• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening.
• L'inclusione dei pazienti positivi al Covid-19 si baserà sul protocollo istituzionale standard.

• Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare uno dei seguenti requisiti:

  • Postmenopausa da almeno un anno prima della visita di screening, o
  • Chirurgicamente sterile (cioè, sottoposto a isterectomia o ovariectomia bilaterale), o
  • Se il soggetto è in età fertile (definito come non conforme a nessuno dei due criteri di cui sopra), accetta di praticare due metodi contraccettivi accettabili (i metodi combinati richiedono l'uso di due dei seguenti: diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, spugna contraccettiva, preservativo maschile o femminile, contraccettivo ormonale) dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 150 giorni dopo l'ultima dose dell'agente in studio, E o Accettare di praticare una vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del argomento. (L'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintomi termici, metodi post ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili).

• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post vasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni:

  • Praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di studio e fino a 150 giorni di calendario dopo l'ultima dose dell'agente dello studio, OPPURE
  • Deve inoltre aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico dello studio, se applicabile, OPPURE o Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintomi termici, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
• Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo.

Criteri di esclusione:

• Precedenti tumori maligni invasivi negli ultimi 3 anni (ad eccezione del cancro della pelle non melanomatoso e del cancro alla prostata trattato in fase iniziale);
• Aspettativa di vita inferiore a 12 mesi
• Performance status Zubrod >3
• Incapacità di racchiudere tutta la malattia macroscopica in 19 cm superiore al volume target di pianificazione inferiore da trattare sul MR LINAC
• Corpo estraneo non compatibile con la risonanza magnetica
• Claustrofobia che preclude la capacità di tollerare più risonanze magnetiche
• Posizionamento di un pacemaker incompatibile con la risonanza magnetica o di un defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD).
• Pazienti con impianto cocleare
• Pazienti con precedente radioterapia alla testa e al collo Nota: la precedente radioterapia a fasci esterni è esclusa, ma è consentito lo iodio 131.
• Precedente terapia sistemica, inclusa chemioterapia citotossica, terapia biologica/mirata o terapia immunitaria per il cancro in studio
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della registrazione
• Peso corporeo ≤ 30 kg
• Qualsiasi delle seguenti gravi anomalie di laboratorio entro 14 giorni dalla registrazione, a meno che non sia stata corretta prima di essa: Sodio < 130 mmol/L o > 155 mmol/L; Potassio < 3,5 mmol/L o > 6 mmol/L; Glicemia a digiuno < 40 mg/dl o > 400 mg/dl; Calcio sierico (ionizzato o corretto per l'albumina) < 7 mg/dl o > 12,5 mg/dl; Magnesio < 0,9 mg/dl o > 3 mg/dl
• Angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia che richiedono il ricovero in ospedale entro 3 mesi prima della registrazione al passaggio 1
• Infarto miocardico transmurale entro 3 mesi prima della registrazione al passaggio 1
• Malattia respiratoria che richiede il ricovero in ospedale al momento della registrazione della Fase 1
• Nota: se la malattia respiratoria viene risolta e il paziente soddisfa lo stato di idoneità di cui sopra, il paziente può essere preso in considerazione per lo studio.
• Fibrosi polmonare idiopatica o altra malattia polmonare interstiziale grave che richiede ossigenoterapia o si ritiene che richieda ossigenoterapia entro 1 anno prima della registrazione al passaggio 1
• Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
• Ittero clinicamente evidente e/o difetti noti della coagulazione
• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: Pazienti con vitiligine o alopecia; Pazienti con ipotiroidismo (ad es., in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva; Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica; Possono essere inclusi pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo dopo aver consultato la cattedra dello studio di oncologia medica; Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva inclusa, ma non limitata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) basata sull'attuale definizione dei Centers for Disease Control (CDC). La necessità di escludere i pazienti con AIDS da questo protocollo è necessaria perché il trattamento coinvolto in questo protocollo può essere immunosoppressivo. Possono essere inclusi pazienti con HIV noto, cluster di differenziazione 4 (CD4) conta cellulare ≥ 200/μL e carica virale non rilevabile che sono stabili con un regime antiretrovirale.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della registrazione, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni: I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo il ricercatore principale è stata ottenuta la conferma. I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
• Ricevuta della vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima della registrazione
• Malattia medica o psichiatrica che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare il trattamento o limitare la conformità ai requisiti dello studio
• Gravidanza o donne in età fertile e uomini sessualmente attivi e non disposti/in grado di utilizzare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab, questa esclusione è necessaria perché il trattamento coinvolto in questo studio può essere significativamente teratogeno. Sono escluse anche le donne che allattano.
• Precedente reazione allergica o ipersensibilità all'atezolizumab o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Storia di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi
• Ipertensione incontrollata
• Aritmia cardiaca incontrollata
• Condizione gastrointestinale cronica grave incontrollata associata a diarrea
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'epatite B virale (HBV) (HBsAg)), epatite C. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Storia della malattia leptomeningea.
• Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente) Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurXâ).
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio

• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave

  o Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.

• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• I vaccini vivi attenuati (ad es. FluMistâ) sono vietati nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, durante il trattamento con atezolizumab e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.
• Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento precedente con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione chemioterapica
• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dalla dose finale del trattamento in studio
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.