Adaptacyjna radioterapia hipofrakcjonowana ze eskalacją dawki w leczeniu raka głowy i szyi (DEHART)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥18 lat

• Rozpoznanie raka płaskonabłonkowego głowy i szyi T3-T4 N0-N3 M0 lub T0-T4 N1-N3 M0 płaskonabłonkowego krtani, gardła dolnego, jamy ustnej i jamy ustnej lub nieznanego pierwotnego raka głowy/szyi wytyczne American Joint Committee on Cancer (AJCC; wydanie 8) z mierzalną chorobą, którzy spełniają co najmniej 1 jedno z następujących 3 kryteriów:

  1. Nie jest kandydatem do równoczesnej chemioradioterapii opartej na bolusie cisplatyną w oparciu o jedno z następujących kryteriów (a-e)

  1. Wiek ≥ 70 lat ze współistniejącymi chorobami o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego lub podatnością na cisplatynę, zdefiniowany jako co najmniej jeden z poniższych stanów w ciągu 4 tygodni od rejestracji:

     1. Zmodyfikowany wskaźnik współwystępowania Charlsona ≥ 1
     2. Ocena współwystępowania dorosłych-27 (ACE-27) Indeks ≥ 1
     3. wynik ω < 0,80
     4. Geriatryczny 8 (G-8) wynik ≤ 14
     5. Grupa Badawcza ds. Raka i Starzenia się (CARG) Wynik toksyczności ≥ 30%
     6. Skumulowana skala oceny choroby-Geriatryczna (CIRS-G) Wynik ≥ 4

  2. Wiek < 70 lat z ciężkimi chorobami współistniejącymi lub podatnością na cisplatynę, zdefiniowaną jako występowanie co najmniej dwóch z następujących stanów w ciągu 4 tygodni przed rejestracją:

     1. Zmodyfikowany wskaźnik współwystępowania Charlsona ≥ 1
     2. Indeks ACE-27 ≥ 1
     3. wynik ω < 0,80
     4. Wynik G-8 ≤ 14
     5. Wynik toksyczności CARG ≥ 30%
     6. Wynik CIRS-G ≥ 4
  3. Klirens kreatyniny < 60 cm3/min według wzoru Cockrofta-Gaulta
  4. Istniejąca wcześniej neuropatia obwodowa

  5. Kliniczna potrzeba użycia aparatu słuchowego lub przesunięcia o ponad 25 decybeli na 2 sąsiednich częstotliwościach w badaniu słuchu przed zabiegiem

     2. Pacjent odmawia jednoczesnej radiochemioterapii opartej na cisplatynie

     3. Pacjent ma nawrót choroby po ostatecznej resekcji chirurgicznej

• Każdy pacjent w wieku 18 lat lub starszy z pierwotnym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi z przerzutami (AJCC wydanie 8 T1-T4 N0-N3 M1)
• Status wydajności Żubroda 0-3
• Mierzalny guz pierwotny i/lub guz węzłowy w okolicy głowy i szyi w czasie radioterapii
• Pacjenci muszą mieć zdolność psychologiczną i ogólny stan zdrowia, który pozwala na ukończenie badania i wymaganą obserwację.
• Zdolność do tolerowania wielu MRI
• Odpowiednia czynność hematologiczna w ciągu 14 dni przed rejestracją określona następująco: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500 komórek/mm^3, płytki krwi ≥ 100 000 komórek/mm^3, hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, liczba limfocytów ≥500/ml. (Uwaga: Dopuszczalne jest zastosowanie transfuzji lub innej interwencji w celu uzyskania Hgb ≥ 9,0 g/dl).
• Odpowiednia czynność wątroby w ciągu 14 dni przed rejestracją określona następująco: aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce, stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce.
• U pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN.
• Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego.
• Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego {z następującym wyjątkiem: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że są stabilni podczas leczenia przeciwretrowirusowego, mają liczbę CD4 ≥ 200/μl i niewykrywalne miano wirusa}.
• Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego.
• Włączenie pacjentów z dodatnim wynikiem Covid-19 będzie oparte na standardowym protokole instytucjonalnym.

• Pacjentki muszą spełniać jeden z poniższych warunków:

  • po menopauzie przez co najmniej rok przed wizytą przesiewową lub
  • Chirurgicznie sterylne (tj. poddane histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub
  • Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym (zdefiniowana jako niespełniająca żadnego z powyższych dwóch kryteriów), zgódź się na praktykowanie dwóch dopuszczalnych metod antykoncepcji (metody łączone wymagają użycia dwóch z następujących: diafragma ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, gąbka antykoncepcyjna, prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet, hormonalne środki antykoncepcyjne) od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 90 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego czynnika ORAZ o Zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia Przedmiot. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).

• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

  • stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres badania i przez 150 dni kalendarzowych po przyjęciu ostatniej dawki badanego środka LUB
  • Muszą również przestrzegać wytycznych programu zapobiegania ciąży określonego dla danego badania, jeśli ma to zastosowanie, LUB o Zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).
• Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry i leczonego raka gruczołu krokowego we wczesnym stadium);
• Oczekiwana długość życia poniżej 12 miesięcy
• Stan sprawności Żubrod >3
• Niemożność objęcia wszystkich poważnych zmian w obszarze o 19 cm większym niż dolna planowana docelowa objętość do leczenia za pomocą MR LINAC
• Ciało obce niekompatybilne z MRI
• Klaustrofobia wykluczająca zdolność do tolerowania wielu MRI
• Umieszczenie rozrusznika serca lub wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (ICD) niezgodnego z MRI
• Pacjenci z implantem ślimakowym
• Pacjenci po wcześniejszej radioterapii głowy i szyi Uwaga: Wcześniejsza radioterapia wiązkami zewnętrznymi jest wykluczona, ale jod 131 jest dozwolony.
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa, w tym chemioterapia cytotoksyczna, terapia biologiczna/celowana lub terapia immunologiczna badanego nowotworu
• Poważna operacja w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Masa ciała ≤ 30 kg
• Jakiekolwiek z poniższych poważnych nieprawidłowości laboratoryjnych w ciągu 14 dni od rejestracji, o ile nie zostaną wcześniej skorygowane: Sód < 130 mmol/l lub > 155 mmol/l; Potas < 3,5 mmol/l lub > 6 mmol/l; glukoza na czczo < 40 mg/dl lub > 400 mg/dl; wapń w surowicy (zjonizowany lub dostosowany do albumin) < 7 mg/dl lub > 12,5 mg/dl; Magnez < 0,9 mg/dl lub > 3 mg/dl
• Niestabilna dławica piersiowa i/lub zastoinowa niewydolność serca wymagająca hospitalizacji w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją w kroku 1
• Przezścienny zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją w kroku 1
• Choroba układu oddechowego wymagająca hospitalizacji w momencie rejestracji w kroku 1
• Uwaga: Jeśli choroba układu oddechowego ustąpi, a pacjent spełnia powyższe warunki kwalifikacyjne, można rozważyć udział pacjenta w badaniu.
• Idiopatyczne włóknienie płuc lub inna ciężka śródmiąższowa choroba płuc, która wymaga tlenoterapii lub uważa się, że wymaga tlenoterapii w ciągu 1 roku przed rejestracją w kroku 1
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
• Klinicznie widoczna żółtaczka i/lub znane zaburzenia krzepnięcia
• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Wyjątki od tego kryterium stanowią: pacjenci z bielactwem lub łysieniem; Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej; Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego; Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z katedrą medycyny onkologicznej; Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności, w tym między innymi zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) w oparciu o aktualną definicję Centrum Kontroli Chorób (CDC). Konieczność wykluczenia pacjentów z AIDS z tego protokołu jest konieczna, ponieważ leczenie objęte tym protokołem może być immunosupresyjne. Pacjenci ze stwierdzonym wirusem HIV, liczbą komórek klastra różnicowania 4 (CD4) ≥ 200/μl i niewykrywalnym mianem wirusa, którzy są stabilni podczas leczenia przeciwretrowirusowego, mogą zostać włączeni do badania.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed rejestracją, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenie w ramach badania, z następującymi wyjątkami: Pacjenci, którzy otrzymali doraźny lek immunosupresyjny o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce lub jednorazową dawkę impulsową leku immunosupresyjnego o działaniu ogólnoustrojowym (np. 48-godzinne przyjmowanie kortykosteroidów w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po tym, jak główny badacz uzyskano potwierdzenie. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed rejestracją
• Choroba medyczna lub psychiatryczna, która może zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania leczenia lub ograniczyć przestrzeganie wymagań badania
• Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni aktywni seksualnie, którzy nie chcą/nie mogą stosować medycznie akceptowalnych form antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu, wyłączenie to jest konieczne, ponieważ leczenie objęte tym badaniem może być znacznie teratogenne. Wykluczone są również kobiety karmiące piersią.
• Wcześniejsza reakcja alergiczna lub nadwrażliwość na atezolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych lub narządu
• Niekontrolowane nadciśnienie
• Niekontrolowana arytmia serca
• Niekontrolowana ciężka przewlekła choroba żołądkowo-jelitowa związana z biegunką
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (stwierdzony dodatni wynik badania antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał anty-HBc przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
• Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej) Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurXâ) są dopuszczeni.
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc

  o Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Żywe, atenuowane szczepionki (np. FluMist™) są zabronione w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku, podczas leczenia atezolizumabem i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.
• Aktualne leczenie z terapią przeciwwirusową HBV
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu chemioterapeutycznego
• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas leczenia badanym lekiem lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.