Doseskalerad hypofraktionerad adaptiv strålbehandling för huvud- och halscancer (DEHART)

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥18 år

• Diagnos av T3-T4 N0-N3 M0 eller T0-T4 N1-N3 M0 skivepitelcancer i huvud och hals skivepitelcancer i struphuvudet, hypofarynx, orofarynx, munhåla eller karcinom av okänt huvud/hals primärt) baserat på American Joint Committee on Cancer guideline (AJCC; 8:e upplagan) med mätbar sjukdom som uppfyller minst ett av följande tre kriterier:

  1. Inte en kandidat för samtidig, bolus, cisplatinbaserad kemoradiationsbehandling baserat på något av följande kriterier (a-e)

  1. Ålder ≥ 70 med måttlig till svår komorbiditet eller sårbarhet för cisplatin, definierad som att ha ett eller flera av följande tillstånd inom 4 veckor efter registrering:

     1. Modifierat Charlson Comorbidity Index ≥ 1
     2. Adult Comorbidity Evaluation-27 (ACE-27) Index ≥ 1
     3. ω poäng < 0,80
     4. Geriatric 8 (G-8) poäng ≤ 14
     5. Cancer and Aging Research Group (CARG) Toxicitetspoäng ≥ 30 %
     6. Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric (CIRS-G) Poäng ≥ 4

  2. Ålder < 70 med svår samsjuklighet eller sårbarhet för cisplatin, definierat som att ha två eller flera av följande tillstånd inom 4 veckor före registrering:

     1. Modifierat Charlson Comorbidity Index ≥ 1
     2. ACE-27 Index ≥ 1
     3. ω poäng < 0,80
     4. G-8-poäng ≤ 14
     5. CARG-toxicitetspoäng ≥ 30 %
     6. CIRS-G-poäng ≥ 4
  3. Kreatininclearance < 60 cc/min enligt Cockroft-Gault-formeln
  4. Redan existerande perifer neuropati

  5. Kliniskt behov av en hörapparat eller 25+ decibelskifte över 2 sammanhängande frekvenser på ett hörseltest före behandling

     2. Patienten vägrar samtidig cisplatinbaserad kemoradiationsbehandling

     3. Patienten har återkommande sjukdom efter definitiv kirurgisk resektion

• Alla patienter 18 år eller äldre med primärt metastaserande (AJCC 8:e upplagan T1-T4 N0-N3 M1) skivepitelcancer i huvud och hals
• Zubrod prestationsstatus 0-3
• Mätbar primär och/eller nodal tumör i huvud- och halsregionen vid tidpunkten för strålbehandling
• Patienterna måste ha den psykologiska förmågan och den allmänna hälsan som gör det möjligt att genomföra studiekraven och erforderlig uppföljning.
• Förmåga att tolerera flera MRI
• Adekvat hematologisk funktion inom 14 dagar före registreringen definieras enligt följande: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 celler/mm^3, blodplättar ≥ 100 000 celler/mm^3, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, ≥5,0 lymfocytantal/m^3. (Obs: Användning av transfusion eller annan intervention för att uppnå Hgb ≥ 9,0 g/dl är acceptabelt).
• Adekvat leverfunktion inom 14 dagar före registrering definieras enligt följande: aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALAT) ≤ 2,5 gånger institutionell övre normalgräns, serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns.
• För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
• För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulantregim.
• Negativt HIV-test vid screening{, med följande undantag: patienter med ett positivt HIV-test vid screening är kvalificerade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4-tal ≥ 200/μL och har en odetekterbar virusmängd}.
• Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening.
• Inkludering av Covid-19-positiva patienter kommer att baseras på standardinstitutionellt protokoll.

• Kvinnliga patienter måste uppfylla något av följande:

  • Postmenopausal i minst ett år före screeningbesöket, eller
  • Kirurgiskt steril (dvs genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi), eller
  • Om patienten är i fertil ålder (definierad som att den inte uppfyller något av ovanstående två kriterier), gå med på att använda två acceptabla preventivmetoder (kombinationsmetoder kräver användning av två av följande: diafragma med spermiedödande medel, halshatt med spermiedödande medel, preventivmedelssvamp, manlig eller kvinnlig kondom, hormonella preventivmedel) från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 90 150 dagar efter den sista dosen av studiemedlet, OCH o Gå med på att utöva sann avhållsamhet när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämne. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtomtermiska, efter ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder).

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), måste godkänna något av följande:

  • Utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studieperioden och under 150 kalenderdagar efter den sista dosen av studiemedlet, ELLER
  • Måste också följa riktlinjerna för alla studiespecifika graviditetsförebyggande program, om tillämpligt, ELLER o Gå med på att utöva sann avhållsamhet när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för försökspersonen. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtomtermiska, postovulationsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)
• Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det.

Exklusions kriterier:

• Tidigare invasiv malignitet under de senaste 3 åren (förutom icke-melanomatös hudcancer och tidigt behandlad prostatacancer);
• Förväntad livslängd mindre än 12 månader
• Prestandastatus Zubrod >3
• Oförmåga att omfatta all grov sjukdom i 19 cm överlägsen sämre planeringsvolym som ska behandlas på MR LINAC
• MRT-inkompatibel främmande kropp
• Klaustrofobi som utesluter förmågan att tolerera flera MRI
• MRT-inkompatibel pacemaker eller implanterbar cardioverter defibrillator (ICD) placering
• Patienter med cochleaimplantat
• Patienter med tidigare strålbehandling mot huvud och nacke Obs: Tidigare strålbehandling med extern strålning är utesluten, men jod 131 är tillåtet.
• Tidigare systemisk terapi, inklusive cytotoxisk kemoterapi, biologisk/riktad terapi eller immunterapi för studiecancer
• Större operation inom 28 dagar före registrering
• Kroppsvikt ≤ 30 kg
• Någon av följande allvarliga laboratorieavvikelser inom 14 dagar efter registreringen, såvida den inte korrigerats innan den: Natrium < 130 mmol/L eller > 155 mmol/L; Kalium < 3,5 mmol/L eller > 6 mmol/L ;Fastande glukos < 40 mg/dl eller > 400 mg/dl; Serumkalcium (joniserat eller justerat för albumin) < 7 mg/dl eller > 12,5 mg/dl; Magnesium < 0,9 mg/dl eller > 3 mg/dl
• Instabil angina och/eller kronisk hjärtsvikt som kräver sjukhusvistelse inom 3 månader före steg 1-registrering
• Transmural hjärtinfarkt inom 3 månader före steg 1-registrering
• Luftvägssjukdom som kräver sjukhusvistelse vid tidpunkten för steg 1-registrering
• Obs: Om luftvägssjukdomen är löst och patienten uppfyller behörighetsstatusen ovan, kan patienten komma i fråga för prövningen.
• Idiopatisk lungfibros eller annan allvarlig interstitiell lungsjukdom som kräver syrgasbehandling eller tros kräva syrgasbehandling inom 1 år före steg 1-registrering
• Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit
• Kliniskt uppenbar gulsot och/eller kända koagulationsdefekter
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium: Patienter med vitiligo eller alopeci; Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning; Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi; Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med den medicinska onkologistudierektorn; Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet.
• Historik med aktiv primär immunbrist inklusive men inte begränsat till förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) baserat på nuvarande definition av Centers for Disease Control (CDC). Behovet av att utesluta patienter med AIDS från detta protokoll är nödvändigt eftersom behandlingen i detta protokoll kan vara immunsuppressiv. Patienter med känd HIV, cluster of differentiation 4 (CD4) cellantal ≥ 200/μL och odetekterbar virusbelastning som är stabil på en antiretroviral regim kan inkluderas.
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före registrering, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. Behandling med systemiskt immunsuppressiv läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-α-medel) inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studiebehandling, med följande undantag: Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade till studien efter huvudutredare bekräftelse har erhållits. Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före registrering
• Medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som skulle äventyra patientens förmåga att tolerera behandling eller begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Graviditet eller fertila kvinnor och män som är sexuellt aktiva och inte vill/kan använda medicinskt acceptabla former av preventivmedel under behandlingen och i 6 månader efter den sista dosen av atezolizumab, är denna uteslutning nödvändig eftersom behandlingen i denna studie kan vara signifikant teratogen. Kvinnor som ammar är också uteslutna.
• Tidigare allergisk reaktion eller överkänslighet mot atezolizumab eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• Historik om allogen stamcells- eller organtransplantation
• Okontrollerad hypertoni
• Okontrollerad hjärtarytmi
• Okontrollerat allvarligt kroniskt gastrointestinalt tillstånd i samband med diarré
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulos (TB) testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positiv hepatit B viral (HBV) ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Historik av leptomeningeal sjukdom.
• Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om så är lämpligt före inskrivningen.
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare) Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurXâ) är tillåtna.
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)

• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel skleros

  • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
    • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
• Betydande hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
• Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien

• Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi eller svår lunginflammation

  o Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.

• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
• Levande, försvagade vacciner (t.ex. FluMistâ) är förbjudna inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, under behandling med atezolizumab och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
• Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV
• Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar.
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i kemoterapiformuleringen
• Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.