頭頸部がんに対する線量漸増型低分割適応放射線療法 (DEHART)

包含基準:

• 18歳以上

• T3-T4 N0-N3 M0 または T0-T4 N1-N3 M0 の頭頸部扁平上皮がんの診断 喉頭、下咽頭、中咽頭、口腔の扁平上皮がん、または頭頸部不明の原発性がん）に基づく-米国癌ガイドラインに関する合同委員会（AJCC;第8版）以下の3つの基準の少なくとも1つを満たす測定可能な疾患を伴う：

  1. -次の基準のいずれかに基づく同時ボーラス、シスプラチンベースの化学放射線療法の候補ではありません (a-e)

  1. -中等度から重度の併存疾患またはシスプラチンに対する脆弱性を伴う70歳以上で、登録から4週間以内に次の条件の1つ以上があると定義されています。

     1. 修正チャールソン併存疾患指数≧1
     2. 成人併存疾患評価-27 (ACE-27) 指数≧1
     3. ω スコア < 0.80
     4. 高齢者 8 (G-8) スコア ≤ 14
     5. Cancer and Aging Research Group (CARG) 毒性スコア ≥ 30%
     6. Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric (CIRS-G) スコア ≥ 4

  2. -シスプラチンに対する重度の併存疾患または脆弱性を有する70歳未満で、登録前4週間以内に次の条件の2つ以上があると定義されています。

     1. 修正チャールソン併存疾患指数≧1
     2. ACE-27指数≧1
     3. ω スコア < 0.80
     4. G-8 スコア ≤ 14
     5. CARG毒性スコア≧30%
     6. CIRS-Gスコア≧4
  3. -Cockroft-Gault式によるクレアチニンクリアランス<60 cc /分
  4. 既存の末梢神経障害

  5. 補聴器の臨床的必要性、または治療前の聴力検査で 2 つの連続した周波数で 25 デシベル以上のシフトが必要

     2.患者がシスプラチンベースの同時化学放射線療法を拒否する

     3. 根治的外科的切除後に疾患が再発した患者

• 18歳以上で、頭頸部の原発性転移性（AJCC第8版T1-T4 N0-N3 M1）扁平上皮癌の患者
• ズブロド性能ステータス 0～3
• 放射線療法時の頭頸部領域における測定可能な原発性および/または結節性腫瘍
• 患者は、研究要件の完了と必要なフォローアップを可能にする心理的能力と一般的な健康状態を備えている必要があります。
• 複数の MRI に耐える能力
• -次のように定義される登録前14日以内の適切な血液機能：絶対好中球数（ANC）≧1,500細胞/mm^3、血小板≧100,000細胞/mm^3、ヘモグロビン≧9.0g/dl、リンパ球数≧500/mL。 (注: Hgb ≥ 9.0 g/dl を達成するための輸血またはその他の介入の使用は許容されます)。
• -次のように定義された登録前14日以内の適切な肝機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5倍の施設上限 正常、血清ビリルビン≤1.5 x施設上限の正常。
• 治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合：国際正規化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN。
• 治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：安定した抗凝固療法。
• スクリーニングで陰性のHIV検査{、次の例外を除いて:スクリーニングで陽性のHIV検査を受けた患者は、抗レトロウイルス療法で安定しており、CD4数が200/μL以上で、ウイルス量が検出できない場合に適格です}.
• -スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性。
• Covid-19陽性患者の参加は、標準的な施設プロトコルに基づいています。

• 女性患者は、次のいずれかを満たす必要があります。

  • -スクリーニング訪問前の少なくとも1年間の閉経後、または
  • -外科的に無菌（すなわち、子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けた）、または
  • -被験者が出産の可能性がある場合（上記の2つの基準のいずれかを満たさないと定義）、2つの許容される避妊方法を実践することに同意する（組み合わせ方法では、次のうち2つを使用する必要があります：殺精子剤を含む横隔膜、殺精子剤を含む頸管キャップ、避妊用スポンジ、男性または女性用コンドーム、ホルモン避妊薬) インフォームド コンセント フォームに署名した時点から治験薬の最終投与後 90 150 日まで、および主題。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、症候熱、排卵後の方法]および離脱は、許容される避妊方法ではありません)。

• 男性患者は、たとえ外科的に滅菌されていても (すなわち、精管切除後の状態)、次のいずれかに同意する必要があります。

  • -治験期間全体および治験薬の最終投与から150暦日後まで、効果的なバリア避妊を実践する、または
  • 該当する場合は、研究固有の妊娠防止プログラムのガイドラインにも準拠する必要があります。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。)
• 書面によるインフォームド コンセント文書を理解する能力、およびそれに署名する意思。

除外基準:

• -過去3年以内の以前の浸潤性悪性腫瘍（非黒色腫性皮膚がん、および初期段階で治療された前立腺がんを除く）;
• 平均余命が12か月未満
• 性能ステータス ズブロド >3
• MR LINAC で治療する予定の下部計画目標体積よりも 19 cm 上のすべての肉眼的疾患を包含することができない
• MRI不適合異物
• 複数のMRIに耐える能力を排除する閉所恐怖症
• -MRIと互換性のないペースメーカーまたは植込み型除細動器（ICD）の配置
• 人工内耳を装着している患者
• -頭頸部への以前の放射線療法を受けた患者注：以前の外照射放射線療法は除外されますが、ヨウ素131は許可されています。
• -細胞毒性化学療法、生物学的/標的療法、または研究がんに対する免疫療法を含む以前の全身療法
• 登録前28日以内の大手術
• 体重≦30kg
• -登録から14日以内の次の重度の検査室異常のいずれか、それ以前に修正されていない場合：カリウム < 3.5 mmol/L または > 6 mmol/L; 空腹時血糖 < 40 mg/dl または > 400 mg/dl; 血清カルシウム (イオン化またはアルブミン調整) < 7 mg/dl または > 12.5 mg/dl;マグネシウム < 0.9 mg/dl または > 3 mg/dl
• -ステップ1の登録前3か月以内に入院を必要とする不安定狭心症および/またはうっ血性心不全
• -ステップ1の登録前3か月以内の経壁性心筋梗塞
• ステップ1登録時に入院が必要な呼吸器疾患
• 注: 呼吸器疾患が回復し、患者が上記の適格性を満たしている場合、その患者は試験に参加することができます。
• -特発性肺線維症またはその他の重度の間質性肺疾患で、酸素療法が必要な場合、またはステップ1の登録前の1年以内に酸素療法が必要と考えられる場合
• -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする（非感染性）肺炎の病歴
• -臨床的に明らかな黄疸および/または既知の凝固異常
• -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。白斑または脱毛症の患者。ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例えば、橋本症候群の後）の患者;全身療法を必要としない慢性皮膚疾患;過去 5 年間に活動性疾患のない患者を含めることができますが、それは腫瘍内科研究委員長と相談した後に限られます。食事のみで管理されているセリアック病患者。
• -現在の疾病管理センター（CDC）の定義に基づく後天性免疫不全症候群（AIDS）を含むがこれに限定されない活動性原発性免疫不全の病歴。 このプロトコルに含まれる治療は免疫抑制的である可能性があるため、このプロトコルから AIDS 患者を除外する必要があります。 既知の HIV、分化クラスター 4 (CD4) 細胞数が 200/μL 以上で、ウイルス量が検出されず、抗レトロウイルス療法で安定している患者が含まれる場合があります。
• -鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身性コルチコステロイドを除いて、登録前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用 10 mg /日を超えない生理学的用量のプレドニゾン、または同等のコルチコステロイド。 -全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）による治療 研究治療の開始前2週間以内、または全身免疫抑制薬の必要性が予想される以下の例外を除いて、研究治療：急性の低用量の全身性免疫抑制薬または全身性免疫抑制薬の1回のパルス投与（例：造影剤アレルギーのための48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、主任研究者の後に研究に適格です確認が取れました。 ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究の対象となります。
• 登録前30日以内に弱毒生ワクチンの受領
• -患者の治療に耐える能力を損なう、または研究要件の遵守を制限する医学的または精神医学的疾患
• -妊娠中または出産の可能性のある女性、および性的活動が活発で、治療中およびアテゾリズマブの最後の投与後6か月間、医学的に許容される避妊法を使用する意思がない/できない男性。著しく催奇形性。 授乳中の女性も除外されます。
• -アテゾリズマブまたは治験薬賦形剤に対する以前のアレルギー反応または過敏症。
• -同種幹細胞または臓器移植の歴史
• コントロールされていない高血圧
• コントロールされていない不整脈
• 下痢を伴う制御不能な重篤な慢性胃腸疾患
• 結核を含む活動性感染症（病歴、身体診察およびレントゲン所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核（TB）検査）、B型肝炎（既知の陽性B型肝炎ウイルス（HBV）表面抗原（HBsAg）の結果）、 -C型肝炎。過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体（抗HBc）の存在およびHBsAgの欠如として定義される）の患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• 軟髄膜疾患の病歴。
• さらなる成長に伴う機能障害または難治性の疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性の転移性病変 (例えば、現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移など) は、適切な場合、登録前に局所領域療法を検討する必要があります。
• 管理されていない胸水、心嚢液、または腹水があり、定期的なドレナージ手順 (月 1 回またはそれ以上の頻度) が必要な場合。
• -制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム> 1.5 mmol / L、カルシウム> 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）

• -アクティブまたは自己免疫疾患または免疫不全の病歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、または多発性硬化症

  • 甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究に適格です。
  • インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。

  • 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

    • 発疹は体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります
    • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所コルチコステロイドのみが必要です
    • -ソラレンと紫外線A放射線、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または過去12か月以内の高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生がない
• -重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、または脳血管障害など） 開始前3か月以内 研究治療、不安定な不整脈、または不安定な狭心症
• -診断以外の主要な外科的処置 研究治療の開始前4週間以内、または研究中の主要な外科的処置の必要性の予測

• -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院を含むが、これらに限定されない

  o研究治療の開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療。 予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）を受けている患者は、研究に適格です。

• 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります
• 弱毒化生ワクチン (FluMist™ など) は、試験治療開始の 4 週間前、アテゾリズマブによる治療中、およびアテゾリズマブの最終投与後 5 か月間は禁止されています。
• HBVの抗ウイルス療法による現在の治療
• -研究治療の開始前28日以内の治験療法による治療
• -抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1治療用抗体を含む、CD137アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法による以前の治療。
• -全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2 [IL-2]を含むが、これらに限定されない）による治療 4週間以内または薬物の5半減期（いずれか長い方） 開始前の研究治療
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症
• -化学療法製剤の成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症
• -妊娠中または授乳中、または研究中または研究治療の最終投与後5か月以内に妊娠する予定
• -出産の可能性のある女性は、試験治療開始前の14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。