Radiothérapie adaptative hypofractionnée à dose augmentée pour le cancer de la tête et du cou (DEHART)

Critère d'intégration:

• Âge ≥18 ans

• Diagnostic de T3-T4 N0-N3 M0 ou T0-T4 N1-N3 M0 carcinome épidermoïde de la tête et du cou carcinome épidermoïde du larynx, de l'hypopharynx, de l'oropharynx, de la cavité buccale ou d'un carcinome tête/cou primitif inconnu) basé sur Directives de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC ; 8e édition) atteintes d'une maladie mesurable qui répondent à au moins 1 des 3 critères suivants :

  1. N'est pas candidat à une radiochimiothérapie concomitante à base de cisplatine en bolus sur la base de l'un des critères suivants (a-e)

  1. Âge ≥ 70 ans avec une comorbidité modérée à sévère ou une vulnérabilité au cisplatine, définie comme ayant une ou plusieurs des conditions suivantes dans les 4 semaines suivant l'enregistrement :

     1. Indice de comorbidité de Charlson modifié ≥ 1
     2. Indice d'évaluation de la comorbidité adulte-27 (ACE-27) ≥ 1
     3. score ω < 0,80
     4. Score gériatrique 8 (G-8) ≤ 14
     5. Score de toxicité du groupe de recherche sur le cancer et le vieillissement (CARG) ≥ 30 %
     6. Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric (CIRS-G) Score ≥ 4

  2. Âge < 70 avec une comorbidité grave ou une vulnérabilité au cisplatine, définie comme ayant au moins deux des conditions suivantes dans les 4 semaines précédant l'inscription :

     1. Indice de comorbidité de Charlson modifié ≥ 1
     2. Indice ACE-27 ≥ 1
     3. score ω < 0,80
     4. Note G-8 ≤ 14
     5. Score de toxicité CARG ≥ 30 %
     6. Score CIRS-G ≥ 4
  3. Clairance de la créatinine < 60 cc/min selon la formule Cockroft-Gault
  4. Neuropathie périphérique préexistante

  5. Besoin clinique d'une aide auditive ou décalage de 25+ décibels sur 2 fréquences contiguës lors d'un test auditif de prétraitement

     2. Le patient refuse une radiochimiothérapie concomitante à base de cisplatine

     3. Le patient a une maladie récurrente après une résection chirurgicale définitive

• Tout patient de 18 ans ou plus atteint d'un carcinome épidermoïde métastatique primaire (AJCC 8e édition T1-T4 N0-N3 M1) de la tête et du cou
• Statut de performance de Zubrod 0-3
• Tumeur primaire et/ou nodale mesurable dans la région de la tête et du cou au moment de la radiothérapie
• Les patients doivent avoir la capacité psychologique et la santé générale qui permettent de remplir les conditions de l'étude et le suivi requis.
• Capacité à tolérer plusieurs IRM
• Fonction hématologique adéquate dans les 14 jours précédant l'inscription définie comme suit : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/mm^3, plaquettes ≥ 100 000 cellules/mm^3, hémoglobine ≥ 9,0 g/dl, nombre de lymphocytes ≥ 500/mL. (Remarque : l'utilisation de la transfusion ou d'une autre intervention pour atteindre une Hb ≥ 9,0 g/dl est acceptable).
• Fonction hépatique adéquate dans les 14 jours précédant l'inscription définie comme suit : aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale, bilirubine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale.
• Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.
• Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable.
• Test VIH négatif lors de la sélection{, à l'exception suivante : les patients dont le test VIH est positif lors de la sélection sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un nombre de CD4 ≥ 200/μL et qu'ils aient une charge virale indétectable}.
• Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage.
• L'inclusion des patients positifs au Covid-19 sera basée sur le protocole institutionnel standard.

• Les patientes doivent répondre à l'un des critères suivants :

  • Postménopause depuis au moins un an avant la visite de dépistage, ou
  • Chirurgicalement stérile (c'est-à-dire ayant subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale), ou
  • Si le sujet est en âge de procréer (défini comme ne satisfaisant à aucun des deux critères ci-dessus), acceptez de pratiquer deux méthodes de contraception acceptables (les méthodes combinées nécessitent l'utilisation de deux des éléments suivants : diaphragme avec spermicide, cape cervicale avec spermicide, éponge contraceptive, préservatif masculin ou féminin, contraceptif hormonal) à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 150 jours après la dernière dose de l'agent de l'étude, ET o Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel de la matière. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les symptômes thermiques, les méthodes post-ovulatoires] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables).

• Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état après la vasectomie), doivent accepter l'un des éléments suivants :

  • Pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période d'étude et jusqu'à 150 jours calendaires après la dernière dose d'agent d'étude, OU
  • Doit également respecter les directives de tout programme de prévention de la grossesse spécifique à l'étude, le cas échéant, OU o Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les symptômes thermiques, les méthodes post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
• Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer.

Critère d'exclusion:

• Malignité invasive antérieure au cours des 3 dernières années (à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux et du cancer de la prostate traité à un stade précoce) ;
• Espérance de vie inférieure à 12 mois
• Statut de performance Zubrod >3
• Incapacité à englober toute la maladie macroscopique dans 19 cm supérieur au volume cible de planification inférieur à traiter sur le MR LINAC
• Corps étranger incompatible avec l'IRM
• Claustrophobie empêchant la capacité de tolérer plusieurs IRM
• Placement d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur automatique implantable (DCI) incompatible avec l'IRM
• Patients avec implant cochléaire
• Patients ayant déjà reçu une radiothérapie de la tête et du cou Remarque : Une radiothérapie externe antérieure est exclue, mais l'iode 131 est autorisé.
• Traitement systémique antérieur, y compris chimiothérapie cytotoxique, thérapie biologique/ciblée ou thérapie immunitaire pour le cancer à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription
• Poids corporel ≤ 30 kg
• L'une des anomalies de laboratoire graves suivantes dans les 14 jours suivant l'enregistrement, à moins qu'elle n'ait été corrigée au préalable : Sodium < 130 mmol/L ou > 155 mmol/L ; Potassium < 3,5 mmol/L ou > 6 mmol/L ; Glycémie à jeun < 40 mg/dl ou > 400 mg/dl ; Calcium sérique (ionisé ou ajusté pour l'albumine) < 7 mg/dl ou > 12,5 mg/dl ; Magnésium < 0,9 mg/dl ou > 3 mg/dl
• Angor instable et/ou insuffisance cardiaque congestive nécessitant une hospitalisation dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étape 1
• Infarctus du myocarde transmural dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étape 1
• Maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation au moment de l'inscription à l'étape 1
• Remarque : Si la maladie respiratoire est résolue et que le patient répond au statut d'éligibilité ci-dessus, le patient peut être pris en compte pour l'essai.
• Fibrose pulmonaire idiopathique ou autre maladie pulmonaire interstitielle sévère nécessitant une oxygénothérapie ou dont on pense qu'elle nécessite une oxygénothérapie dans l'année précédant l'inscription à l'étape 1
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle
• Ictère cliniquement apparent et/ou défauts de coagulation connus
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes : Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie ; Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif ; Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique ; Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais uniquement après consultation de la chaire d'étude en oncologie médicale ; Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active, y compris, mais sans s'y limiter, le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) selon la définition actuelle des Centers for Disease Control (CDC). La nécessité d'exclure les patients atteints du SIDA de ce protocole est nécessaire car le traitement impliqué dans ce protocole peut être immunosuppresseur. Les patients dont le VIH est connu, dont le nombre de cellules de différenciation 4 (CD4) est ≥ 200/μL et dont la charge virale est indétectable et qui sont stables sous traitement antirétroviral peuvent être inclus.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'inscription, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes : les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude après que le chercheur principal confirmation a été obtenue. Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'enregistrement
• Maladie médicale ou psychiatrique qui compromettrait la capacité du patient à tolérer le traitement ou limiterait le respect des exigences de l'étude
• Grossesse ou femmes en âge de procréer et hommes sexuellement actifs et ne souhaitant pas/capables d'utiliser des formes de contraception médicalement acceptables pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose d'atezolizumab, cette exclusion est nécessaire car le traitement impliqué dans cette étude peut être significativement tératogène. Les femmes qui allaitent sont également exclues.
• Réaction allergique antérieure ou hypersensibilité à l'atezolizumab ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes
• Hypertension non contrôlée
• Arythmie cardiaque non contrôlée
• Affection gastro-intestinale chronique grave non contrôlée associée à la diarrhée
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV) (HBsAg)), l'hépatite C. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Antécédents de maladie leptoméningée.
• Les lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple, PleurXâ) sont autorisés.
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou sclérose en plaques

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine instable
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude

• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave

  o Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Les vaccins vivants atténués (par exemple, FluMist®) sont interdits dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, pendant le traitement par l'atezolizumab et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.
• Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le VHB
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1.
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation de la chimiothérapie
• Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.