Dose-eskalert hypofraksjonert adaptiv strålebehandling for hode- og nakkekreft (DEHART)

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥18 år

• Diagnose av T3-T4 N0-N3 M0 eller T0-T4 N1-N3 M0 plateepitelkarsinom i hode og nakke plateepitelkarsinom i strupehodet, hypofarynx, orofarynx, munnhule eller karsinom av ukjent hoved/hals primær) basert på American Joint Committee on Cancer guideline (AJCC; 8. utgave) med målbar sykdom som oppfyller minst ett av følgende 3 kriterier:

  1. Ikke en kandidat for samtidig, bolus, cisplatinbasert cellegiftbehandling basert på ett av følgende kriterier (a-e)

  1. Alder ≥ 70 med moderat til alvorlig komorbiditet eller sårbarhet for cisplatin, definert som å ha en eller flere av følgende tilstander innen 4 uker etter registrering:

     1. Modifisert Charlson Comorbidity Index ≥ 1
     2. Adult Comorbidity Evaluation-27 (ACE-27) Indeks ≥ 1
     3. ω score < 0,80
     4. Geriatrisk 8 (G-8) poengsum ≤ 14
     5. Cancer and Aging Research Group (CARG) toksisitetspoeng ≥ 30 %
     6. Kumulativ sykdomsvurdering skala-geriatrisk (CIRS-G) score ≥ 4

  2. Alder < 70 med alvorlig komorbiditet eller sårbarhet for cisplatin, definert som å ha to eller flere av følgende tilstander innen 4 uker før registrering:

     1. Modifisert Charlson Comorbidity Index ≥ 1
     2. ACE-27-indeks ≥ 1
     3. ω score < 0,80
     4. G-8-poengsum ≤ 14
     5. CARG toksisitetspoeng ≥ 30 %
     6. CIRS-G-score ≥ 4
  3. Kreatininklaring < 60 cc/min ved Cockroft-Gault-formelen
  4. Eksisterende perifer nevropati

  5. Klinisk behov for høreapparat eller 25+ desibelskift over 2 sammenhengende frekvenser på en hørselstest før behandling

     2. Pasienten nekter samtidig cisplatinbasert cellegiftbehandling

     3. Pasienten har tilbakevendende sykdom etter definitiv kirurgisk reseksjon

• Enhver pasient 18 år eller eldre med primært metastatisk (AJCC 8. utgave T1-T4 N0-N3 M1) plateepitelkarsinom i hode og nakke
• Zubrod prestasjonsstatus 0-3
• Målbar primær og/eller nodal svulst i hode- og nakkeregionen ved strålebehandlingstidspunktet
• Pasienter må ha psykologisk evne og generell helse som tillater gjennomføring av studiekravene og nødvendig oppfølging.
• Evne til å tolerere flere MR
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon innen 14 dager før registrering definert som følger: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 500 celler/mm^3, blodplater ≥ 100 000 celler/mm^3, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, lymfocyttantall/≥5,0. (Merk: Bruk av transfusjon eller annen intervensjon for å oppnå Hgb ≥ 9,0 g/dl er akseptabelt).
• Tilstrekkelig leverfunksjon innen 14 dager før registrering definert som følger: aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense, serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense.
• For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: International normalized ratio (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
• For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime.
• Negativ HIV-test ved screening{, med følgende unntak: Pasienter med positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall ≥ 200/μL og har en uoppdagelig virusmengde}.
• Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening.
• Inkludering av Covid-19 positive pasienter vil være basert på standard institusjonsprotokoll.

• Kvinnelige pasienter må oppfylle ett av følgende:

  • Postmenopausal i minst ett år før screeningbesøket, eller
  • Kirurgisk steril (dvs. gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi), eller
  • Hvis forsøkspersonen er i fertil alder (definert som ikke tilfredsstiller noen av de to ovennevnte kriteriene), godta å praktisere to akseptable prevensjonsmetoder (kombinasjonsmetoder krever bruk av to av følgende: diafragma med spermicid, cervikal hette med spermicid, prevensjonssvamp, mannlig eller kvinnelig kondom, hormonell prevensjon) fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 90 150 dager etter siste dose av studiemiddel, OG o godta å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til Emne. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptom-termiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder).

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status etter vasektomi), må godta ett av følgende:

  • Bruk effektiv barriereprevensjon under hele studieperioden og gjennom 150 kalenderdager etter siste dose med studiemiddel, ELLER
  • Må også følge retningslinjene for eventuelle studiespesifikke graviditetsforebyggende program, hvis det er aktuelt, ELLER o Godta å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptom-termiske, postovulasjonsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
• Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere invasiv malignitet i løpet av de siste 3 årene (bortsett fra ikke-melanomatøs hudkreft og tidlig stadium behandlet prostatakreft);
• Forventet levealder mindre enn 12 måneder
• Ytelsesstatus Zubrod >3
• Manglende evne til å omfatte all grov sykdom i 19 cm bedre enn lavere planleggingsmålvolum som skal behandles på MR LINAC
• MR-inkompatibelt fremmedlegeme
• Klaustrofobi som utelukker evnen til å tolerere flere MR-er
• MR-inkompatibel pacemaker eller implanterbar cardioverter defibrillator (ICD) plassering
• Pasienter med cochleaimplantat
• Pasienter med tidligere strålebehandling mot hode og nakke Merk: Tidligere ekstern strålebehandling er utelukket, men jod 131 er tillatt.
• Tidligere systemisk terapi, inkludert cytotoksisk kjemoterapi, biologisk/målrettet terapi eller immunterapi for studiekreft
• Større operasjon innen 28 dager før registrering
• Kroppsvekt ≤ 30 kg
• Enhver av følgende alvorlige laboratorieavvik innen 14 dager etter registrering, med mindre de er korrigert før det: Natrium < 130 mmol/L eller > 155 mmol/L; Kalium < 3,5 mmol/L eller > 6 mmol/L ;Fastende glukose < 40 mg/dl eller > 400 mg/dl;Serumkalsium (ionisert eller justert for albumin) < 7 mg/dl eller > 12,5 mg/dl; Magnesium < 0,9 mg/dl eller > 3 mg/dl
• Ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvikt som krever sykehusinnleggelse innen 3 måneder før trinn 1-registrering
• Transmuralt hjerteinfarkt innen 3 måneder før trinn 1-registrering
• Luftveissykdom som krever sykehusinnleggelse på tidspunktet for trinn 1-registrering
• Merk: Hvis luftveissykdommen er løst og pasienten oppfyller kvalifikasjonsstatusen ovenfor, kan pasienten vurderes for forsøket.
• Idiopatisk lungefibrose eller annen alvorlig interstitiell lungesykdom som krever oksygenbehandling eller antas å kreve oksygenbehandling innen 1 år før trinn 1-registrering
• Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt
• Klinisk tydelig gulsott og/eller kjente koagulasjonsdefekter
• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet: Pasienter med vitiligo eller alopecia; Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning; Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi; Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med medisinsk onkologistudieleder; Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt inkludert, men ikke begrenset til Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) basert på gjeldende definisjon av Centers for Disease Control (CDC). Behovet for å ekskludere pasienter med AIDS fra denne protokollen er nødvendig fordi behandlingen involvert i denne protokollen kan være immunsuppressiv. Pasienter med kjent HIV, cluster of differentiation 4 (CD4) celletall ≥ 200/μL, og upåviselig viral belastning som er stabil på et antiretroviralt regime kan inkluderes.
• Gjeldende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før registrering, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag prednison, eller tilsvarende kortikosteroid. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering studiebehandling, med følgende unntak: Pasienter som mottok akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter hovedetterforsker bekreftelse er innhentet. Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før registrering
• Medisinsk eller psykiatrisk sykdom som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere behandling eller begrense overholdelse av studiekrav
• Graviditet eller kvinner i fertil alder og menn som er seksuelt aktive og ikke vil/i stand til å bruke medisinsk akseptable former for prevensjon under behandling og i 6 måneder etter siste dose atezolizumab, er denne utelukkelsen nødvendig fordi behandlingen involvert i denne studien kan være betydelig teratogent. Kvinner som ammer er også ekskludert.
• Tidligere allergisk reaksjon eller overfølsomhet overfor atezolizumab eller noen av hjelpestoffene i studien.
• Historie med allogen stamcelle- eller organtransplantasjon
• Ukontrollert hypertensjon
• Ukontrollert hjertearytmi
• Ukontrollert alvorlig kronisk gastrointestinal tilstand assosiert med diaré
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose (TB) testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt hepatitt B viralt (HBV) overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Historie om leptomeningeal sykdom.
• Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonelle defekter eller vanskelige smerter med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er aktuelt før innmelding.
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere) Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurXâ) er tillatt.
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom eller multippel sklerose

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien

• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse

  o Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Levende, svekkede vaksiner (f.eks. FluMistâ) er forbudt innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, under behandling med atezolizumab og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
• Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i kjemoterapiformuleringen
• Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen 5 måneder etter siste dose av studiebehandling
• Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.