Dávkově zvyšovaná hypofrakcionovaná adaptivní radioterapie pro rakovinu hlavy a krku (DEHART)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let

• Diagnostika T3-T4 N0-N3 M0 nebo T0-T4 N1-N3 M0 spinocelulárního karcinomu hlavy a krku spinocelulárního karcinomu hrtanu, hypofaryngu, orofaryngu, dutiny ústní nebo karcinomu neznámé hlavy/krku primární) na základě Směrnice American Joint Committee on Cancer (AJCC; 8. vydání) s měřitelným onemocněním, kteří splňují alespoň jedno z následujících 3 kritérií:

  1. Není kandidátem pro souběžnou bolusovou chemoradiační terapii na bázi cisplatiny na základě jednoho z následujících kritérií (a-e)

  1. Věk ≥ 70 se středně těžkou až těžkou komorbiditou nebo vulnerabilitou vůči cisplatině, definovanou jako jeden nebo více z následujících stavů do 4 týdnů od registrace:

     1. Modifikovaný Charlsonův index komorbidity ≥ 1
     2. Hodnocení komorbidity dospělých-27 (ACE-27) Index ≥ 1
     3. ω skóre < 0,80
     4. Geriatrické skóre 8 (G-8) ≤ 14
     5. Skóre toxicity skupiny pro výzkum rakoviny a stárnutí (CARG) ≥ 30 %
     6. Kumulativní škála hodnocení nemoci – geriatrické skóre (CIRS-G) ≥ 4

  2. Věk < 70 let se závažnou komorbiditou nebo vulnerabilitou vůči cisplatině, definovanou jako dva nebo více z následujících stavů během 4 týdnů před registrací:

     1. Modifikovaný Charlsonův index komorbidity ≥ 1
     2. Index ACE-27 ≥ 1
     3. ω skóre < 0,80
     4. Skóre G-8 ≤ 14
     5. Skóre toxicity CARG ≥ 30 %
     6. Skóre CIRS-G ≥ 4
  3. Clearance kreatininu < 60 cc/min podle Cockroft-Gaultova vzorce
  4. Preexistující periferní neuropatie

  5. Klinická potřeba sluchadla nebo 25+ decibelový posun ve 2 sousedních frekvencích při testu sluchu před léčbou

     2. Pacient odmítá souběžnou chemoradiační terapii na bázi cisplatiny

     3. Pacient má recidivující onemocnění po definitivní chirurgické resekci

• Jakýkoli pacient ve věku 18 let nebo starší s primárním metastatickým (AJCC 8. vydání T1-T4 N0-N3 M1) spinocelulárním karcinomem hlavy a krku
• Stav výkonnosti Zubrod 0-3
• Měřitelný primární a/nebo uzlový nádor v oblasti hlavy a krku v době radioterapie
• Pacienti musí mít psychologické schopnosti a celkový zdravotní stav, který umožňuje dokončení požadavků studie a požadované následné sledování.
• Schopnost tolerovat více MRI
• Přiměřená hematologická funkce během 14 dnů před registrací definovaná následovně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/mm^3, krevní destičky ≥ 100 000 buněk/mm^3, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, počet lymfocytů ≥ 500/ml. (Poznámka: Použití transfuze nebo jiného zásahu k dosažení Hgb ≥ 9,0 g/dl je přijatelné).
• Přiměřená funkce jater během 14 dnů před registrací definovaná následovně: aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5násobek ústavní horní hranice normálu, sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu.
• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim.
• Negativní HIV test při screeningu{, s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové terapii, mají počet CD4 ≥ 200/μl a mají nedetekovatelnou virovou zátěž}.
• Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu.
• Zařazení pacientů pozitivních na Covid-19 bude založeno na standardním institucionálním protokolu.

• Pacientky musí splňovat jednu z následujících podmínek:

  • Postmenopauzální minimálně jeden rok před screeningovou návštěvou, popř
  • Chirurgicky sterilní (tj. po hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii), popř.
  • Pokud je subjekt ve fertilním věku (definováno jako nesplňující žádné z výše uvedených dvou kritérií), dohodněte se, že budete praktikovat dvě přijatelné metody antikoncepce (kombinační metody vyžadují použití dvou z následujících: bránice se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, antikoncepční houba, mužský nebo ženský kondom, hormonální antikoncepce) od okamžiku podepsání formuláře informovaného souhlasu do 90 150 dnů po poslední dávce studijní látky, A o Souhlasíte s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem předmět. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, příznakově-termické, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce).

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s jedním z následujících:

  • Praktikujte účinnou bariérovou antikoncepci během celého období studie a 150 kalendářních dnů po poslední dávce studijní látky, NEBO
  • Musí také dodržovat pokyny jakéhokoli programu prevence těhotenství specifického pro studii, pokud je to vhodné, NEBO o Souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptom-termické, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí invazivní malignita během posledních 3 let (s výjimkou nemelanomatózní rakoviny kůže a rakoviny prostaty léčené v časném stádiu);
• Předpokládaná délka života méně než 12 měsíců
• Výkonnostní stav Zubrod >3
• Neschopnost zahrnout veškeré hrubé onemocnění o 19 cm vyšší než nižší plánovací cílový objem, který má být léčen na MR LINAC
• Cizí těleso nekompatibilní s MRI
• Klaustrofobie vylučující schopnost tolerovat více MRI
• Umístění kardiostimulátoru nebo implantabilního kardioverteru defibrilátoru (ICD) nekompatibilního s MRI
• Pacienti s kochleárním implantátem
• Pacienti s předchozí radiační terapií hlavy a krku Poznámka: Předchozí zevní radioterapie je vyloučena, ale jód 131 je povolen.
• Předchozí systémová terapie, včetně cytotoxické chemoterapie, biologické/cílené terapie nebo imunitní terapie studované rakoviny
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před registrací
• Tělesná hmotnost ≤ 30 kg
• Jakákoli z následujících závažných laboratorních abnormalit do 14 dnů od registrace, pokud nebyla před ní upravena: sodík < 130 mmol/l nebo > 155 mmol/l; Draslík < 3,5 mmol/l nebo > 6 mmol/l; Glukóza nalačno < 40 mg/dl nebo > 400 mg/dl; Sérový vápník (ionizovaný nebo upravený na albumin) < 7 mg/dl nebo > 12,5 mg/dl; Hořčík < 0,9 mg/dl nebo > 3 mg/dl
• Nestabilní angina pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání vyžadující hospitalizaci do 3 měsíců před registrací v kroku 1
• Transmurální infarkt myokardu během 3 měsíců před registrací v kroku 1
• Respirační onemocnění vyžadující hospitalizaci v době registrace v kroku 1
• Poznámka: Pokud je respirační onemocnění vyřešeno a pacient splňuje výše uvedený stav způsobilosti, může být pacient zařazen do studie.
• Idiopatická plicní fibróza nebo jiné závažné intersticiální plicní onemocnění, které vyžaduje kyslíkovou terapii nebo se předpokládá, že vyžaduje kyslíkovou terapii během 1 roku před registrací v kroku 1
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida
• Klinicky zjevná žloutenka a/nebo známé poruchy koagulace
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Výjimkami z tohoto kritéria jsou: pacienti s vitiligem nebo alopecií; Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci; Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu; Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s vedoucím katedry lékařské onkologie; Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
• Historie aktivní primární imunodeficience včetně, ale bez omezení, syndromu získaného selhání imunity (AIDS) na základě současné definice Centra pro kontrolu nemocí (CDC). Potřeba vyloučit pacienty s AIDS z tohoto protokolu je nezbytná, protože léčba zahrnutá v tomto protokolu může být imunosupresivní. Mohou být zahrnuti pacienti se známým HIV, počtem buněk klastru diferenciace 4 (CD4) ≥ 200/μl a nedetekovatelnou virovou zátěží, kteří jsou stabilní na antiretrovirovém režimu.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace do 14 dnů před registrací, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami: Pacienti, kteří dostali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po hlavním zkoušejícím potvrzení bylo získáno. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
• Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů před registrací
• Lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by ohrozilo schopnost pacienta tolerovat léčbu nebo omezilo dodržování požadavků studie
• Těhotenství nebo ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní a nejsou ochotni/schopni používat lékařsky přijatelné formy antikoncepce během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce atezolizumabu, toto vyloučení je nezbytné, protože léčba zahrnutá v této studii může být výrazně teratogenní. Vyloučeny jsou také ženy, které kojí.
• Předchozí alergická reakce nebo přecitlivělost na atezolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léku.
• Historie alogenní transplantace kmenových buněk nebo orgánů
• Nekontrolovaná hypertenze
• Nekontrolovaná srdeční arytmie
• Nekontrolovaný závažný chronický gastrointestinální stav spojený s průjmem
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg)), hepatitidou C. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.
• Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné před zařazením.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji) Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurXâ) jsou povoleni.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie

• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii

  o Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Živé atenuované vakcíny (např. FluMistâ) jsou zakázány během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, během léčby atezolizumabem a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
• Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1.
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku chemoterapeutické formulace
• Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.