Адаптивная гипофракционная лучевая терапия с увеличением дозы при раке головы и шеи (DEHART)

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет

• Диагноз T3-T4 N0-N3 M0 или T0-T4 N1-N3 M0 плоскоклеточный рак головы и шеи плоскоклеточный рак гортани, гортаноглотки, ротоглотки, полости рта или рак неизвестной области головы/шеи первичный) на основании Руководство Американского объединенного комитета по раку (AJCC; 8-е издание) с поддающимся измерению заболеванием, которое соответствует как минимум 1 одному из следующих 3 критериев:

  1. Не кандидат на одновременную болюсную химиолучевую терапию на основе цисплатина на основании одного из следующих критериев (a-e)

  1. Возраст ≥ 70 лет с умеренными или тяжелыми сопутствующими заболеваниями или уязвимостью к цисплатину, определяемой как наличие одного или нескольких из следующих состояний в течение 4 недель после регистрации:

     1. Модифицированный индекс коморбидности Чарлсона ≥ 1
     2. Индекс сопутствующих заболеваний у взрослых-27 (ACE-27) ≥ 1
     3. ω балл <0,80
     4. Гериатрическая оценка 8 (G-8) ≤ 14
     5. Группа исследования рака и старения (CARG) Оценка токсичности ≥ 30%
     6. Совокупная гериатрическая шкала оценки болезни (CIRS-G) Оценка ≥ 4

  2. Возраст < 70 лет с тяжелой сопутствующей патологией или уязвимостью к цисплатину, определяемой как наличие двух или более из следующих состояний в течение 4 недель до регистрации:

     1. Модифицированный индекс коморбидности Чарлсона ≥ 1
     2. Индекс ACE-27 ≥ 1
     3. ω балл <0,80
     4. Оценка G-8 ≤ 14
     5. Показатель токсичности CARG ≥ 30%
     6. Оценка CIRS-G ≥ 4
  3. Клиренс креатинина < 60 см3/мин по формуле Кокрофта-Голта
  4. Ранее существовавшая периферическая невропатия

  5. Клиническая потребность в слуховом аппарате или смещение на 25+ децибел по 2 смежным частотам при проверке слуха перед лечением

     2. Пациент отказывается от сопутствующей химиолучевой терапии на основе цисплатина.

     3. У пациента рецидив заболевания после радикальной хирургической резекции.

• Любой пациент в возрасте 18 лет и старше с первично-метастатическим (AJCC 8-е издание T1-T4 N0-N3 M1) плоскоклеточным раком головы и шеи.
• Статус Зуброда 0-3
• Поддающаяся измерению первичная и/или узловая опухоль в области головы и шеи во время лучевой терапии
• Пациенты должны иметь психологические способности и общее состояние здоровья, которые позволяют выполнить требования исследования и необходимое последующее наблюдение.
• Способность переносить несколько МРТ
• Адекватная гематологическая функция в течение 14 дней до регистрации определялась следующим образом: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500 клеток/мм^3, тромбоциты ≥ 100 000 клеток/мм^3, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, количество лимфоцитов ≥500/мл. (Примечание: допустимо использование переливания крови или другого вмешательства для достижения уровня Hgb ≥ 9,0 г/дл).
• Адекватная функция печени в течение 14 дней до регистрации определялась следующим образом: аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 раза выше установленного верхнего предела нормы, билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы.
• Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.
• Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии.
• Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге{, за следующим исключением: пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие, если они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 ≥ 200/мкл и неопределяемую вирусную нагрузку}.
• Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге.
• Включение пациентов с положительным результатом на Covid-19 будет основываться на стандартном институциональном протоколе.

• Пациенты женского пола должны соответствовать одному из следующих требований:

  • Постменопауза в течение как минимум одного года до визита для скрининга, или
  • Хирургически стерильные (т. е. перенесшие гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию) или
  • Если субъект обладает детородным потенциалом (определяется как неудовлетворяющий ни одному из двух вышеперечисленных критериев), согласитесь использовать два приемлемых метода контрацепции (комбинированные методы требуют использования двух из следующих: диафрагма со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом, контрацептивная губка, мужской или женский презерватив, гормональные противозачаточные средства) с момента подписания формы информированного согласия до 90 150 дней после последней дозы исследуемого препарата, И o Согласие практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни предмет. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптоматический, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции).

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий:

  • Практикуйте эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследования и в течение 150 календарных дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Должен также придерживаться руководящих принципов какой-либо программы предотвращения беременности, относящейся к конкретному исследованию, если это применимо, ИЛИ o Согласиться практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарные, овуляционные, симптоматические, постовуляционные методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
• Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать.

Критерий исключения:

• Инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе в течение последних 3 лет (за исключением немеланоматозного рака кожи и рака предстательной железы на ранней стадии);
• Ожидаемая продолжительность жизни менее 12 месяцев
• Статус производительности Зуброд >3
• Невозможность охвата всех грубых поражений на 19 см выше или ниже планируемого целевого объема для лечения на MR LINAC
• МРТ-несовместимое инородное тело
• Клаустрофобия, препятствующая способности переносить несколько МРТ
• Установка несовместимого с МРТ кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД)
• Пациенты с кохлеарным имплантом
• Пациенты с лучевой терапией головы и шеи в анамнезе. Примечание. Предыдущая дистанционная лучевая терапия исключена, но разрешен йод-131.
• Предшествующая системная терапия, включая цитотоксическую химиотерапию, биологическую/таргетную терапию или иммунную терапию для исследования рака
• Крупная операция в течение 28 дней до регистрации
• Масса тела ≤ 30 кг
• Любые из следующих серьезных лабораторных отклонений в течение 14 дней после регистрации, если они не были устранены до этого: Натрий < 130 ммоль/л или > 155 ммоль/л; Калий < 3,5 ммоль/л или > 6 ммоль/л; Глюкоза натощак < 40 мг/дл или > 400 мг/дл; Кальций сыворотки (ионизированный или с поправкой на альбумин) < 7 мг/дл или > 12,5 мг/дл; Магний < 0,9 мг/дл или > 3 мг/дл
• Нестабильная стенокардия и/или застойная сердечная недостаточность, требующая госпитализации в течение 3 месяцев до регистрации на шаге 1
• Трансмуральный инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до постановки на 1-й этап
• Респираторное заболевание, требующее госпитализации во время регистрации на этапе 1.
• Примечание. Если респираторное заболевание вылечено и пациент соответствует указанному выше статусу приемлемости, его можно рассматривать для участия в испытании.
• Идиопатический легочный фиброз или другое тяжелое интерстициальное заболевание легких, требующее оксигенотерапии или предположительно требующее оксигенотерапии в течение 1 года до регистрации на шаге 1.
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита
• Клинически выраженная желтуха и/или известные дефекты коагуляции
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются: пациенты с витилиго или алопецией; Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии; Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии; Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с кафедрой медицинской онкологии; Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.
• История активного первичного иммунодефицита, включая, помимо прочего, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) на основе текущего определения Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Необходимость исключения пациентов со СПИДом из этого протокола необходима, потому что лечение, включенное в этот протокол, может быть иммуносупрессивным. Могут быть включены пациенты с установленным ВИЧ, числом клеток кластера дифференцировки 4 (CD4) ≥ 200/мкл и неопределяемой вирусной нагрузкой, которые стабильны на антиретровирусном режиме.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до регистрации, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследуемое лечение, за следующими исключениями: пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после того, как главный исследователь получено подтверждение. Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до регистрации
• Медицинское или психическое заболевание, которое ставит под угрозу способность пациента переносить лечение или ограничивает соблюдение требований исследования.
• Беременные или женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь и не желающие/не способные использовать приемлемые с медицинской точки зрения формы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы атезолизумаба, это исключение необходимо, поскольку лечение, включенное в данное исследование, может быть значительно тератогенны. Исключаются также женщины, кормящие грудью.
• Аллергическая реакция или гиперчувствительность к атезолизумабу или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата в анамнезе.
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток или органов в анамнезе
• Неконтролируемая гипертония
• Неконтролируемая сердечная аритмия
• Неконтролируемое серьезное хроническое желудочно-кишечное заболевание, связанное с диареей
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген (HBsAg) вируса гепатита В (HBV)), гепатит С. Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В (анти-HBc) и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.
• Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще) Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurXâ).
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.

• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

  o Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Живые ослабленные вакцины (например, FluMistâ) запрещены в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, во время лечения атезолизумабом и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Современное лечение ВГВ противовирусной терапией
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту химиотерапевтического препарата.
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.