Dosis-eskaleret hypofraktioneret adaptiv strålebehandling til hoved- og halskræft (DEHART)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år

• Diagnose af T3-T4 N0-N3 M0 eller T0-T4 N1-N3 M0 planocellulært karcinom i hoved og hals planocellulært karcinom i strubehovedet, hypopharynx, oropharynx, mundhulen eller karcinom af ukendt hoved/hals primært) baseret på American Joint Committee on Cancer guideline (AJCC; 8. udgave) med målbar sygdom, der opfylder mindst 1 af følgende 3 kriterier:

  1. Ikke en kandidat til samtidig bolus-, cisplatin-baseret kemoradiationsterapi baseret på et af følgende kriterier (a-e)

  1. Alder ≥ 70 med moderat til svær komorbiditet eller sårbarhed over for cisplatin, defineret som at have en eller flere af følgende tilstande inden for 4 uger efter registrering:

     1. Modificeret Charlson Comorbidity Index ≥ 1
     2. Adult Comorbidity Evaluation-27 (ACE-27) Index ≥ 1
     3. ω score < 0,80
     4. Geriatrisk 8 (G-8) score ≤ 14
     5. Cancer and Aging Research Group (CARG) Toksicitetsscore ≥ 30 %
     6. Kumulativ sygdomsvurdering skala-geriatrisk (CIRS-G) score ≥ 4

  2. Alder < 70 med svær komorbiditet eller sårbarhed over for cisplatin, defineret som at have to eller flere af følgende tilstande inden for 4 uger før registrering:

     1. Modificeret Charlson Comorbidity Index ≥ 1
     2. ACE-27-indeks ≥ 1
     3. ω score < 0,80
     4. G-8 score ≤ 14
     5. CARG toksicitetsscore ≥ 30 %
     6. CIRS-G-score ≥ 4
  3. Kreatininclearance < 60 cc/min ved Cockroft-Gault-formlen
  4. Eksisterende perifer neuropati

  5. Klinisk behov for et høreapparat eller 25+ decibelskift over 2 sammenhængende frekvenser på en høretest før behandling

     2. Patient afviser samtidig cisplatin-baseret kemoradiationsbehandling

     3. Patienten har tilbagevendende sygdom efter endelig kirurgisk resektion

• Enhver patient på 18 år eller ældre med primært metastaserende (AJCC 8. udgave T1-T4 N0-N3 M1) planocellulært karcinom i hoved og hals
• Zubrod præstationsstatus 0-3
• Målbar primær og/eller nodal tumor i hoved- og halsregionen på tidspunktet for strålebehandling
• Patienterne skal have den psykologiske evne og det generelle helbred, der tillader gennemførelse af undersøgelseskravene og påkrævet opfølgning.
• Evne til at tolerere flere MRI'er
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion inden for 14 dage før registrering defineret som følger: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 celler/mm^3, blodplader ≥ 100.000 celler/mm^3, hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl, lymfocytantal ≥ 0/m^3. (Bemærk: Brugen af ​​transfusion eller anden intervention for at opnå Hgb ≥ 9,0 g/dl er acceptabel).
• Tilstrækkelig leverfunktion inden for 14 dage før registrering defineret som følger: aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 gange institutionel øvre normalgrænse, serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse.
• For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime.
• Negativ HIV-test ved screening{, med følgende undtagelse: patienter med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tal ≥ 200/μL og har en ikke-detekterbar virusmængde}.
• Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening.
• Inkludering af Covid-19 positive patienter vil være baseret på standard institutionel protokol.

• Kvindelige patienter skal opfylde en af ​​følgende:

  • Postmenopausal i mindst et år før screeningsbesøget, eller
  • Kirurgisk steril (dvs. gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller
  • Hvis forsøgspersonen er i den fødedygtige alder (defineret som ikke at opfylde nogen af ​​de to ovenstående kriterier), skal du acceptere at praktisere to acceptable præventionsmetoder (kombinationsmetoder kræver brug af to af følgende: mellemgulv med sæddræbende middel, cervikal hætte med sæddræbende middel, præventionssvamp, mandligt eller kvindeligt kondom, hormonelt præventionsmiddel) fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 90 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmidlet, OG o Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil. emne. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptom-termiske, efter ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder).

• Mandlige patienter skal, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), acceptere en af ​​følgende:

  • Udfør effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesperioden og gennem 150 kalenderdage efter den sidste dosis af undersøgelsesmidlet, ELLER
  • Skal også overholde retningslinjerne for ethvert undersøgelsesspecifikt graviditetsforebyggelsesprogram, hvis det er relevant, ELLER o Acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptom-termiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
• Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere invasiv malignitet inden for de seneste 3 år (undtagen ikke-melanomatøs hudkræft og tidligt stadium behandlet prostatacancer);
• Forventet levetid mindre end 12 måneder
• Præstationsstatus Zubrod >3
• Manglende evne til at omfatte al grov sygdom i 19 cm overlegen i forhold til lavere planlægningsmålvolumen, der skal behandles på MR LINAC
• MRI-inkompatibelt fremmedlegeme
• Klaustrofobi, der udelukker evnen til at tolerere flere MRI'er
• MRI-inkompatibel pacemaker eller implanterbar cardioverter defibrillator (ICD) placering
• Patienter med cochlear implantat
• Patienter med tidligere strålebehandling til hoved og hals Bemærk: Tidligere ekstern strålebehandling er udelukket, men jod 131 er tilladt.
• Forudgående systemisk terapi, herunder cytotoksisk kemoterapi, biologisk/målrettet terapi eller immunterapi for undersøgelsens cancer
• Større operation inden for 28 dage før registrering
• Kropsvægt ≤ 30 kg
• Enhver af følgende alvorlige laboratorieabnormiteter inden for 14 dage efter registreringen, medmindre de er korrigeret før det: Natrium < 130 mmol/L eller > 155 mmol/L; Kalium < 3,5 mmol/L eller > 6 mmol/L ;Fastende glukose < 40 mg/dl eller > 400 mg/dl; Serumcalcium (ioniseret eller justeret for albumin) < 7 mg/dl eller > 12,5 mg/dl; Magnesium < 0,9 mg/dl eller > 3 mg/dl
• Ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvigt, der kræver hospitalsindlæggelse inden for 3 måneder før trin 1 registrering
• Transmuralt myokardieinfarkt inden for 3 måneder før trin 1 registrering
• Åndedrætssygdom, der kræver indlæggelse på tidspunktet for trin 1-registrering
• Bemærk: Hvis luftvejssygdommen er løst, og patienten opfylder berettigelsesstatussen ovenfor, kan patienten komme i betragtning til forsøget.
• Idiopatisk lungefibrose eller anden alvorlig interstitiel lungesygdom, der kræver iltbehandling eller menes at kræve iltbehandling inden for 1 år før trin 1 registrering
• Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis
• Klinisk tilsyneladende gulsot og/eller kendte koagulationsdefekter
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Patienter med vitiligo eller alopeci; Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning; Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi; Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med den medicinske onkologiske studieleder; Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt inklusive, men ikke begrænset til Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) baseret på den nuværende definition af Centers for Disease Control (CDC). Behovet for at udelukke patienter med AIDS fra denne protokol er nødvendigt, fordi behandlingen involveret i denne protokol kan være immunsuppressiv. Patienter med kendt HIV, cluster of differentiation 4 (CD4) celletal ≥ 200/μL og upåviselige virale mængder, som er stabile på et antiretroviralt regime, kan inkluderes.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før registrering, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin undersøgelsesbehandling med følgende undtagelser: Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen efter Principal Investigator bekræftelse er opnået. Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Modtagelse af levende svækket vaccination senest 30 dage før registrering
• Medicinsk eller psykiatrisk sygdom, som ville kompromittere patientens evne til at tolerere behandling eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Graviditet eller kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive og ikke vil/i stand til at bruge medicinsk acceptable former for prævention under behandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis atezolizumab, er denne udelukkelse nødvendig, fordi behandlingen involveret i denne undersøgelse kan være væsentligt teratogent. Kvinder, der ammer, er også udelukket.
• Tidligere allergisk reaktion eller overfølsomhed over for atezolizumab eller et eller flere af forsøgslægemidlets hjælpestoffer.
• Anamnese med allogen stamcelle- eller organtransplantation
• Ukontrolleret hypertension
• Ukontrolleret hjertearytmi
• Ukontrolleret alvorlig kronisk gastrointestinal tilstand forbundet med diarré
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose (TB) test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B viralt (HBV) overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Historie om leptomeningeal sygdom.
• Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagne dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere) Patienter med indlagte katetre (f.eks. PleurXâ) er tilladt.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen

• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse

  o Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Levende, svækkede vacciner (f.eks. FluMistâ) er forbudt inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, under behandling med atezolizumab og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
• Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i kemoterapiformuleringen
• Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.