Dosis-geëscaleerde gehypofractioneerde adaptieve radiotherapie voor hoofd-halskanker (DEHART)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar

• Diagnose van T3-T4 N0-N3 M0 of T0-T4 N1-N3 M0 plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom van de larynx, hypofarynx, orofarynx, mondholte of carcinoom van onbekend hoofd/hals primair) op basis van Amerikaanse Joint Committee on Cancer-richtlijn (AJCC; 8e editie) met een meetbare ziekte die aan ten minste 1 van de volgende 3 criteria voldoet:

  1. Geen kandidaten voor gelijktijdige, bolus-, op cisplatine gebaseerde chemoradiatietherapie op basis van een van de volgende criteria (a-e)

  1. Leeftijd ≥ 70 met matige tot ernstige comorbiditeit of kwetsbaarheid voor cisplatine, gedefinieerd als één of meer van de volgende aandoeningen binnen 4 weken na registratie:

     1. Gewijzigde Charlson-comorbiditeitsindex ≥ 1
     2. Comorbiditeitsevaluatie-27 (ACE-27)-index voor volwassenen ≥ 1
     3. ω-score < 0,80
     4. Geriatrische 8 (G-8) score ≤ 14
     5. Cancer and Ageing Research Group (CARG) Toxiciteitsscore ≥ 30%
     6. Cumulatieve Illness Rating Scale-Geriatric (CIRS-G) Score ≥ 4

  2. Leeftijd < 70 jaar met ernstige comorbiditeit of kwetsbaarheid voor cisplatine, gedefinieerd als twee of meer van de volgende aandoeningen binnen 4 weken voorafgaand aan registratie:

     1. Gewijzigde Charlson-comorbiditeitsindex ≥ 1
     2. ACE-27 Index ≥ 1
     3. ω-score < 0,80
     4. G-8-score ≤ 14
     5. CARG Toxiciteitsscore ≥ 30%
     6. CIRS-G-score ≥ 4
  3. Creatinineklaring < 60 cc/min volgens de Cockroft-Gault formule
  4. Reeds bestaande perifere neuropathie

  5. Klinische behoefte aan een hoortoestel of 25+ decibel verschuiving over 2 aaneengesloten frequenties bij een gehoortest voorafgaand aan de behandeling

     2. Patiënt weigert gelijktijdige chemoradiatie op basis van cisplatine

     3. Patiënt heeft terugkerende ziekte na definitieve chirurgische resectie

• Elke patiënt van 18 jaar of ouder met primair gemetastaseerd (AJCC 8e editie T1-T4 N0-N3 M1) plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek
• Prestatiestatus Zubrod 0-3
• Meetbare primaire en/of nodale tumor in het hoofd-halsgebied ten tijde van radiotherapie
• Patiënten moeten de psychologische bekwaamheid en algemene gezondheid hebben die het mogelijk maken om aan de studievereisten en de vereiste follow-up te voldoen.
• Mogelijkheid om meerdere MRI's te tolereren
• Adequate hematologische functie binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie als volgt gedefinieerd: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 cellen/mm^3, bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/mm^3, hemoglobine ≥ 9,0 g/dl, aantal lymfocyten ≥500/ml. (Opmerking: het gebruik van transfusie of andere interventies om Hgb ≥ 9,0 g/dl te bereiken is acceptabel).
• Adequate leverfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie, gedefinieerd als volgt: aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 maal de institutionele bovengrens van normaal, serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal.
• Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime.
• Negatieve hiv-test bij screening{, met de volgende uitzondering: patiënten met een positieve hiv-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling van ≥ 200/μl hebben en een niet-detecteerbare virale lading hebben}.
• Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening.
• Opname van Covid-19-positieve patiënten zal gebaseerd zijn op het standaard institutionele protocol.

• Vrouwelijke patiënten moeten aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

  • Postmenopauzale ten minste één jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, of
  • Chirurgisch steriel (d.w.z. een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan), of
  • Als de patiënt zwanger kan worden (gedefinieerd als niet voldoen aan een van de bovenstaande twee criteria), ga dan akkoord met het toepassen van twee aanvaardbare anticonceptiemethoden (combinatiemethoden vereisen het gebruik van twee van de volgende: pessarium met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, anticonceptiesponsje, mannen- of vrouwencondoom, hormonaal anticonceptiemiddel) vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot en met 90 150 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel, EN o Stem ermee in om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptoom-thermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden).

• Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met een van de volgende zaken:

  • Oefen effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 150 kalenderdagen na de laatste dosis van het studiemiddel, OF
  • Moet zich ook houden aan de richtlijnen van elk studiespecifiek programma voor zwangerschapspreventie, indien van toepassing, OF o Akkoord gaan met echte onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. (Periodieke onthouding [bijv. Kalender, ovulatie, symptoom-thermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere invasieve maligniteit in de afgelopen 3 jaar (behalve niet-melanomateuze huidkanker en in een vroeg stadium behandelde prostaatkanker);
• Levensverwachting minder dan 12 maanden
• Prestatiestatus Zubrod >3
• Onvermogen om alle grove ziekte te omvatten in 19 cm superieur aan inferieur planning doelvolume dat moet worden behandeld op de MR LINAC
• MRI-incompatibel vreemd lichaam
• Claustrofobie verhindert het vermogen om meerdere MRI's te tolereren
• Plaatsing van een MRI-incompatibele pacemaker of implanteerbare cardioverterdefibrillator (ICD).
• Patiënten met een cochleair implantaat
• Patiënten met eerdere bestraling van het hoofd en de nek Opmerking: Voorafgaande uitwendige bestraling is uitgesloten, maar jodium 131 is toegestaan.
• Eerdere systemische therapie, waaronder cytotoxische chemotherapie, biologische/gerichte therapie of immuuntherapie voor de onderzoekskanker
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie
• Lichaamsgewicht ≤ 30 kg
• Een van de volgende ernstige laboratoriumafwijkingen binnen 14 dagen na registratie, tenzij voorafgaand gecorrigeerd: Natrium < 130 mmol/L of > 155 mmol/L; Kalium < 3,5 mmol/L of > 6 mmol/L; Nuchtere glucose < 40 mg/dl of > 400 mg/dl; Serumcalcium (geïoniseerd of aangepast voor albumine) < 7 mg/dl of > 12,5 mg/dl; Magnesium < 0,9 mg/dl of > 3 mg/dl
• Instabiele angina pectoris en/of congestief hartfalen waarvoor ziekenhuisopname nodig is binnen 3 maanden voorafgaand aan stap 1-registratie
• Transmuraal myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving Stap 1
• Aandoening van de luchtwegen die ziekenhuisopname vereist op het moment van stap 1-registratie
• Opmerking: Als de luchtwegaandoening is verdwenen en de patiënt voldoet aan de bovenstaande geschiktheidsstatus, kan de patiënt in aanmerking komen voor de studie.
• Idiopathische longfibrose of andere ernstige interstitiële longziekte die zuurstoftherapie vereist of waarvan wordt aangenomen dat zuurstoftherapie nodig is binnen 1 jaar voorafgaand aan stap 1-registratie
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis
• Klinisch duidelijke geelzucht en/of bekende stollingsdefecten
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn: Patiënten met vitiligo of alopecia; Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging; Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is; Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de leerstoel medisch oncologie; Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie, inclusief maar niet beperkt tot Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) op basis van de huidige definitie van Centers for Disease Control (CDC). De noodzaak om patiënten met aids van dit protocol uit te sluiten is noodzakelijk omdat de behandeling die bij dit protocol betrokken is, immunosuppressief kan zijn. Patiënten met bekend hiv, cluster van differentiatie 4 (CD4)-celtellingen ≥ 200/μl en niet-detecteerbare virale lasten die stabiel zijn op een antiretroviraal regime kunnen worden opgenomen.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voor registratie, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen: Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosering van systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor de studie na hoofdonderzoeker bevestiging is verkregen. Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie
• Medische of psychiatrische aandoening die het vermogen van de patiënt om de behandeling te verdragen in gevaar brengt of de naleving van de studievereisten beperkt
• Zwangerschap of vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die seksueel actief zijn en niet bereid/in staat zijn om medisch aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis atezolizumab, deze uitsluiting is noodzakelijk omdat de behandeling in dit onderzoek mogelijk aanzienlijk teratogeen. Ook vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten.
• Eerdere allergische reactie of overgevoeligheid voor atezolizumab of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschiedenis van allogene stamcel- of orgaantransplantatie
• Ongecontroleerde hypertensie
• Ongecontroleerde hartritmestoornissen
• Ongecontroleerde ernstige chronische gastro-intestinale aandoening geassocieerd met diarree
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose (tbc) in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.
• Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurXâ) zijn toegestaan.
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie

• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking

  o Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.

• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Levende, verzwakte vaccins (bijv. FluMistâ) zijn verboden binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, tijdens de behandeling met atezolizumab en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
• Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de chemotherapieformulering
• Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.