Eszkalált dózisú hipofrakcionált adaptív sugárterápia fej- és nyakrák kezelésére (DEHART)

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥18 év

• T3-T4 N0-N3 M0 vagy T0-T4 N1-N3 M0 fej-nyaki laphámsejtes karcinóma gége, hypopharynx, oropharynx, szájüreg vagy ismeretlen fej/nyaki karcinóma) diagnózisa alapján Az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság iránymutatása (AJCC; 8. kiadás) mérhető betegségekkel, akik megfelelnek a következő 3 kritérium közül legalább egynek:

  1. Nem alkalmas egyidejű, bolus, ciszplatin alapú kemoradiációs kezelésre az alábbi kritériumok egyike alapján (a-e)

  1. Életkor ≥ 70, mérsékelt vagy súlyos társbetegséggel vagy ciszplatinnal szembeni érzékenységgel, a regisztrációt követő 4 héten belül az alábbi állapotok közül egy vagy több esetén:

     1. Módosított Charlson komorbiditási index ≥ 1
     2. Felnőttkori komorbiditás értékelése-27 (ACE-27) index ≥ 1
     3. ω pontszám < 0,80
     4. Geriátriai 8 (G-8) pontszám ≤ 14
     5. Rák és Öregedés Kutatócsoport (CARG) toxicitási pontszáma ≥ 30%
     6. Összesített betegségbesorolási skála-geriátriai (CIRS-G) pontszám ≥ 4

  2. 70 év alatti életkor, súlyos társbetegséggel vagy ciszplatinnal szembeni sérülékenységgel, ha a regisztrációt megelőző 4 héten belül a következő állapotok közül kettő vagy több fennáll:

     1. Módosított Charlson komorbiditási index ≥ 1
     2. ACE-27 index ≥ 1
     3. ω pontszám < 0,80
     4. G-8 pontszám ≤ 14
     5. CARG toxicitási pontszám ≥ 30%
     6. CIRS-G pontszám ≥ 4
  3. Kreatinin-clearance < 60 cm3/perc a Cockroft-Gault képlet szerint
  4. Meglévő perifériás neuropátia

  5. Klinikai igény hallókészülékre vagy 25+ decibel váltásra 2 összefüggő frekvencián a kezelés előtti hallásvizsgálaton

     2. A beteg megtagadja az egyidejű ciszplatin alapú kemosugárterápiát

     3. A betegnek definitív sebészi reszekció után visszatérő betegsége van

• Minden olyan 18 éves vagy idősebb beteg, akinek elsődleges metasztatikus (AJCC 8. kiadás, T1-T4 N0-N3 M1) laphámsejtes karcinómája van a fej és a nyak területén
• Zubrod teljesítmény állapota 0-3
• Mérhető primer és/vagy csomóponti daganat a fej-nyaki régióban a sugárkezelés idején
• A betegeknek rendelkezniük kell azzal a pszichológiai képességgel és általános egészségi állapottal, amely lehetővé teszi a vizsgálati követelmények teljesítését és a szükséges nyomon követést.
• Több MRI tolerálhatósága
• Megfelelő hematológiai funkció a regisztrációt megelőző 14 napon belül, az alábbiak szerint meghatározott: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/mm^3, vérlemezke ≥ 100 000 sejt/mm^3, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, limfocitaszám 500/mL. (Megjegyzés: A transzfúzió vagy más beavatkozás alkalmazása a Hgb ≥ 9,0 g/dl eléréséhez elfogadható).
• Megfelelő májfunkció a regisztrációt megelőző 14 napon belül, a következőképpen definiálva: aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese, szérumbilirubin ≤ a normál intézményi felső határának 1,5-szerese.
• Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek esetében: nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés.
• Negatív HIV-teszt a szűréskor{, a következő kivétellel: a szűréskor pozitív HIV-teszttel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy antiretrovirális terápiában stabilak, CD4-számuk ≥ 200/μL, és kimutathatatlan vírusterhelésük}.
• Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor.
• A Covid-19-pozitív betegek bevonása standard intézményi protokollon fog alapulni.

• A nőbetegeknek meg kell felelniük az alábbiak egyikének:

  • A szűrővizsgálat előtt legalább egy évvel posztmenopauzás, ill
  • sebészetileg steril (azaz méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon esett át), vagy
  • Ha az alany fogamzóképes (amely a fenti két kritérium egyikének sem felel meg), állapodjon meg két elfogadható fogamzásgátlási módszer gyakorlásában (a kombinált módszerek az alábbiak közül kettő használatát igénylik: rekeszizom spermiciddel, méhnyak sapka spermiciddel, fogamzásgátló szivacs, férfi vagy női óvszer, hormonális fogamzásgátlás) a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgálati szer utolsó adagját követő 90 150 napig, ÉS o beleegyezik a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. tantárgy. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti termikus, ovuláció utáni módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer).

• A férfi betegeknek még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), el kell fogadniuk a következők egyikét:

  • Hatékony fogamzásgátlás gyakorlása a teljes vizsgálati időszak alatt és a vizsgált szer utolsó adagját követő 150 naptári napon belül, VAGY
  • Szintén be kell tartania bármely tanulmány-specifikus terhességmegelőző program irányelveit, ha alkalmazható, VAGY o bele kell egyeznie a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti termikus, posztovulációs módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)
• Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó az aláírására.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi invazív rosszindulatú daganat az elmúlt 3 évben (kivéve a nem melanomás bőrrákot és a korai stádiumú kezelt prosztatarákot);
• A várható élettartam kevesebb, mint 12 hónap
• Teljesítmény állapota Zubrod >3
• Képtelenség az összes súlyos betegséget felfogni 19 cm-rel magasabb, mint az alacsonyabb tervezett céltérfogat, amelyet az MR LINAC-on kell kezelni
• MRI-vel nem kompatibilis idegen test
• Klausztrofóbia, amely kizárja a többszörös MRI-vizsgálatok tolerálhatóságát
• MRI-vel nem kompatibilis pacemaker vagy beültethető kardioverter defibrillátor (ICD) elhelyezése
• Cochleáris implantátummal rendelkező betegek
• Fej-nyaki sugárkezelésben részesült betegek Megjegyzés: A korábbi külső sugárkezelés kizárt, de a Jód 131 megengedett.
• Korábbi szisztémás terápia, beleértve a citotoxikus kemoterápiát, biológiai/célzott terápiát vagy immunterápiát a vizsgált rák kezelésére
• Nagy műtét a regisztrációt megelőző 28 napon belül
• Testtömeg ≤ 30 kg
• Az alábbi súlyos laboratóriumi eltérések bármelyike ​​a regisztrációt követő 14 napon belül, kivéve, ha azt megelőzően korrigálták: nátrium < 130 mmol/L vagy > 155 mmol/L; Kálium < 3,5 mmol/L vagy > 6 mmol/L ;Éhgyomri glükóz < 40 mg/dl vagy > 400 mg/dl;Szérum kalcium (ionizált vagy albuminhoz igazítva) < 7 mg/dl vagy > 12,5 mg/dl; Magnézium < 0,9 mg/dl vagy > 3 mg/dl
• Instabil angina és/vagy pangásos szívelégtelenség, amely kórházi kezelést igényel az 1. lépés regisztrációját megelőző 3 hónapon belül
• Transzmurális szívinfarktus az 1. lépés regisztrációját megelőző 3 hónapon belül
• Légzőszervi betegség, amely az 1. lépés regisztrációjakor kórházi kezelést igényel
• Megjegyzés: Ha a légúti betegség megoldódott, és a beteg megfelel a fenti alkalmassági státusznak, akkor a beteget figyelembe lehet venni a vizsgálatban.
• Idiopátiás tüdőfibrózis vagy más súlyos intersticiális tüdőbetegség, amely oxigénterápiát igényel, vagy feltételezhetően oxigénterápiát igényel az 1. lépés regisztrációját megelőző 1 éven belül
• Korábbi (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás
• Klinikailag nyilvánvaló sárgaság és/vagy ismert véralvadási zavarok
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól: Vitiligo-ban vagy alopeciában szenvedő betegek; Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik stabil hormonpótlásban részesültek; Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát; Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek bevonhatók, de csak az orvosi onkológiai tanszékkel történt egyeztetés után; Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek.
• Aktív primer immunhiány a kórtörténetében, beleértve, de nem kizárólagosan a szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS), a Betegségellenőrzési Központ (CDC) jelenlegi meghatározása alapján. Az AIDS-ben szenvedő betegeket ebből a protokollból ki kell zárni, mert az ebben a protokollban szereplő kezelés immunszuppresszív lehet. Ismert HIV-fertőzött, 4-es differenciálódású (CD4) sejtszám ≥ 200/μL és kimutathatatlan vírusterhelésű, antiretrovirális kezelés mellett stabil betegek is bevonhatók.
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a regisztrációt megelőző 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat fiziológiás dózisban, amely nem haladhatja meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-α szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat során vizsgálati kezelés, a következő kivételekkel: Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri pulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén), a vizsgálatvezető után jogosultak a vizsgálatra. megerősítést kaptunk. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
• Élő attenuált oltás átvétele a regisztrációt megelőző 30 napon belül
• Orvosi vagy pszichiátriai betegség, amely veszélyezteti a beteg kezelést toleráló képességét, vagy korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést
• Terhesség vagy fogamzóképes nők és férfiak, akik szexuálisan aktívak és nem hajlandók/tudnak orvosilag elfogadható fogamzásgátlást alkalmazni a kezelés alatt és az utolsó atezolizumab adag beadása után 6 hónapig, ez a kizárás azért szükséges, mert a vizsgálatba bevont kezelés jelentősen teratogén. A szoptató nők szintén kizártak.
• Korábbi allergiás reakció vagy túlérzékenység az atezolizumabbal vagy a vizsgálati gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
• Allogén őssejt- vagy szervátültetés története
• Nem kontrollált magas vérnyomás
• Kontrollálatlan szívritmuszavar
• Kontrollálatlan súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapot hasmenéssel társulva
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a tuberkulózis (TB) vizsgálatát a helyi gyakorlatnak megfelelően), hepatitis B (ismerten pozitív hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigén (HBsAg) eredménye), hepatitis C. A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest (anti-HBc) jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Leptomeningealis betegség története.
• A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznak a további növekedéssel (pl. epidurális áttétek, amelyek jelenleg nem kapcsolódnak gerincvelő-kompresszióhoz), mérlegelni kell a loko-regionális terápia alkalmazását, ha szükséges, a felvétel előtt.
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites (havonta egyszer vagy gyakrabban) Tartós katéterrel (pl. PleurXâ) rendelkező betegek megengedettek.
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex

  • Azok a betegek, akiknek kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.

  • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    • A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül végzett jelentős sebészeti beavatkozás, a diagnózistól eltérő

• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést

  o Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumot kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.

• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Az élő, legyengített vakcinák (pl. FluMistâ) tilosak a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, az atezolizumab-kezelés alatt és az utolsó atezolizumab adag után 5 hónapig.
• Jelenlegi kezelés a HBV vírusellenes terápiájával
• Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket.
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a kemoterápiás készítmény bármely összetevőjével szemben
• Terhesség vagy szoptatás, vagy terhességi szándék a vizsgálati kezelés alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapon belül
• A fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.