Radioterapia adaptativa hipofraccionada de dosis escalada para el cáncer de cabeza y cuello (DEHART)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años

• Diagnóstico de T3-T4 N0-N3 M0 o T0-T4 N1-N3 M0 carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello carcinoma de células escamosas de laringe, hipofaringe, orofaringe, cavidad oral o carcinoma de cabeza/cuello primario desconocido) basado en Directrices del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC; 8.ª edición) con enfermedad medible que cumplan al menos 1 de los siguientes 3 criterios:

  1. No son candidatos para la quimiorradiación concurrente basada en cisplatino en bolo según uno de los siguientes criterios (a-e)

  1. Edad ≥ 70 años con comorbilidad de moderada a grave o vulnerabilidad al cisplatino, definida como tener una o más de las siguientes condiciones dentro de las 4 semanas posteriores al registro:

     1. Índice de comorbilidad de Charlson modificado ≥ 1
     2. Evaluación de comorbilidad en adultos-27 (ACE-27) Índice ≥ 1
     3. puntuación ω < 0,80
     4. Puntuación geriátrica 8 (G-8) ≤ 14
     5. Puntuación de toxicidad del Grupo de Investigación sobre el Cáncer y el Envejecimiento (CARG) ≥ 30 %
     6. Puntuación de la escala de calificación acumulativa de enfermedades geriátricas (CIRS-G) ≥ 4

  2. Edad < 70 años con comorbilidad severa o vulnerabilidad al cisplatino, definida como tener dos o más de las siguientes condiciones dentro de las 4 semanas previas al registro:

     1. Índice de comorbilidad de Charlson modificado ≥ 1
     2. Índice ACE-27 ≥ 1
     3. puntuación ω < 0,80
     4. Puntuación G-8 ≤ 14
     5. Puntaje de toxicidad CARG ≥ 30%
     6. Puntuación CIRS-G ≥ 4
  3. Aclaramiento de creatinina < 60 cc/min por la fórmula de Cockroft-Gault
  4. Neuropatía periférica preexistente

  5. Necesidad clínica de un audífono o cambio de más de 25 decibelios en 2 frecuencias contiguas en una prueba de audición previa al tratamiento

     2. El paciente rechaza la quimiorradioterapia concurrente basada en cisplatino

     3. El paciente tiene enfermedad recurrente después de la resección quirúrgica definitiva

• Cualquier paciente de 18 años o más con metástasis primaria (AJCC 8.ª edición T1-T4 N0-N3 M1) de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
• Estado funcional de Zubrod 0-3
• Tumor primario y/o ganglionar medible en la región de la cabeza y el cuello en el momento de la radioterapia
• Los pacientes deben tener la capacidad psicológica y la salud general que les permita completar los requisitos del estudio y el seguimiento requerido.
• Capacidad para tolerar múltiples resonancias magnéticas
• Función hematológica adecuada dentro de los 14 días anteriores al registro definida de la siguiente manera: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm^3, plaquetas ≥ 100 000 células/mm^3, hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, recuento de linfocitos ≥500/ml. (Nota: es aceptable el uso de transfusión u otra intervención para lograr Hgb ≥ 9,0 g/dl).
• Función hepática adecuada dentro de los 14 días anteriores al registro definido de la siguiente manera: aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el límite superior institucional de la normalidad.
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.
• Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.
• Prueba de VIH negativa en la selección{, con la siguiente excepción: los pacientes con una prueba de VIH positiva en la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200/μL y tengan una carga viral indetectable}.
• Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección.
• La inclusión de pacientes positivos para Covid-19 se basará en el protocolo institucional estándar.

• Las pacientes mujeres deben cumplir con uno de los siguientes:

  • Posmenopáusica durante al menos un año antes de la visita de selección, o
  • Estéril quirúrgicamente (es decir, sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral), o
  • Si el sujeto está en edad fértil (definido como que no cumple con ninguno de los dos criterios anteriores), acepte practicar dos métodos anticonceptivos aceptables (los métodos combinados requieren el uso de dos de los siguientes: diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, esponja anticonceptiva, condón masculino o femenino, anticonceptivo hormonal) desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 90 150 días después de la última dosis del agente del estudio, Y o Aceptar practicar una verdadera abstinencia cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del tema. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, síntomas térmicos, métodos posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

• Los pacientes varones, incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes:

  • Practique métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período del estudio y hasta 150 días calendario después de la última dosis del agente del estudio, O
  • También debe cumplir con las pautas de cualquier programa de prevención de embarazos específico del estudio, si corresponde, O o Aceptar practicar una verdadera abstinencia cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, síntomas térmicos, métodos posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
• Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo.

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna invasiva previa en los últimos 3 años (excepto cáncer de piel no melanoma y cáncer de próstata tratado en estadio temprano);
• Esperanza de vida inferior a 12 meses
• Estado funcional Zubrod >3
• Incapacidad para abarcar toda la enfermedad macroscópica en 19 cm superior al volumen objetivo de planificación inferior para ser tratado en el MR LINAC
• Cuerpo extraño incompatible con IRM
• Claustrofobia que impide la capacidad de tolerar múltiples resonancias magnéticas
• Colocación de un marcapasos incompatible con IRM o un desfibrilador cardioversor implantable (DCI)
• Pacientes con implante coclear
• Pacientes con radioterapia previa en la cabeza y el cuello Nota: Se excluye la radioterapia de haz externo previa, pero se permite el yodo 131.
• Terapia sistémica previa, incluida la quimioterapia citotóxica, la terapia biológica/dirigida o la terapia inmunitaria para el cáncer del estudio
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al registro
• Peso corporal ≤ 30 kg
• Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio graves dentro de los 14 días posteriores al registro, a menos que se corrija antes: Sodio < 130 mmol/L o > 155 mmol/L; Potasio < 3,5 mmol/L o > 6 mmol/L; Glucosa en ayunas < 40 mg/dl o > 400 mg/dl; Calcio sérico (ionizado o ajustado para albúmina) < 7 mg/dl o > 12,5 mg/dl; Magnesio < 0,9 mg/dl o > 3 mg/dl
• Angina inestable y/o insuficiencia cardíaca congestiva que requiere hospitalización dentro de los 3 meses anteriores al registro en el Paso 1
• Infarto de miocardio transmural dentro de los 3 meses anteriores al registro del Paso 1
• Enfermedad respiratoria que requiere hospitalización en el momento del registro del Paso 1
• Nota: Si la enfermedad respiratoria se resuelve y el paciente cumple con el estado de elegibilidad anterior, entonces el paciente puede ser considerado para el ensayo.
• Fibrosis pulmonar idiopática u otra enfermedad pulmonar intersticial grave que requiere oxigenoterapia o se cree que requiere oxigenoterapia en el año anterior al registro en el Paso 1
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Ictericia clínicamente aparente y/o defectos de coagulación conocidos
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio: Pacientes con vitíligo o alopecia; Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal; Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica; Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el presidente del estudio de oncología médica; Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
• Historial de inmunodeficiencia primaria activa que incluye, entre otros, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) según la definición actual de los Centros para el Control de Enfermedades (CDC). La necesidad de excluir a los pacientes con SIDA de este protocolo es necesaria porque el tratamiento involucrado en este protocolo puede ser inmunosupresor. Se pueden incluir pacientes con VIH conocido, conteo de células del grupo de diferenciación 4 (CD4) ≥ 200/μL y cargas virales indetectables que son estables con un régimen antirretroviral.
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores al registro, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones: Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que el investigador principal se ha obtenido la confirmación. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Recibo de vacunación viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al registro
• Enfermedad médica o psiquiátrica que comprometería la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento o limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Embarazo o mujeres en edad fértil y hombres que son sexualmente activos y no quieren/no pueden usar formas médicamente aceptables de anticoncepción durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de atezolizumab, esta exclusión es necesaria porque el tratamiento involucrado en este estudio puede ser significativamente teratógeno. Las mujeres que están amamantando también están excluidas.
• Reacción alérgica previa o hipersensibilidad a atezolizumab o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Antecedentes de trasplante alogénico de células madre o de órganos
• Hipertensión no controlada
• Arritmia cardiaca no controlada
• Enfermedad gastrointestinal crónica grave no controlada asociada con diarrea
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B (VHB), hepatitis C. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.
• Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia) Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurXâ).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio

• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.

  o Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Las vacunas vivas atenuadas (p. ej., FluMistâ) están prohibidas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, durante el tratamiento con atezolizumab y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación de quimioterapia
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.