适合自体干细胞移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的 Isa-KRd 与 KRd（IsKia 试验） (IsKia)

纳入标准：

• 患有新诊断的多发性骨髓瘤并符合 ASCT 条件的患者。
• 研究者认为，患者愿意并能够遵守方案要求的研究访视和程序。
• 在开始任何特定于研究的活动或程序之前，患者已根据联邦、地方和机构指南提供书面知情同意书。 受试者不存在研究者认为可能会损害受试者提供书面知情同意书的能力的疾病，并且研究者认为患者愿意并能够遵守方案要求。
• 骨髓中的单克隆浆细胞≥10% 或存在活检证实的浆细胞瘤和记录的多发性骨髓瘤，至少满足钙、肾、贫血、骨 (CRAB) 标准或恶性肿瘤标准的生物标志物之一：

• 螃蟹标准：

  • 高钙血症：血清钙 >0.25 mmol/L (>1 mg/dL) 高于正常上限 (ULN) 或 >2.75 mmol/L (>11 mg/dL)
  • 肾功能不全：肌酐清除率 177 μmol/L (>2 mg/dL)
  • 贫血：血红蛋白> 2 g / dL低于正常或血红蛋白的下限
  • 骨骼病变：骨骼 X 线摄影、CT 或 PET-CT 显示一处或多处溶骨性病变

• 恶性肿瘤的生物标志物：

  • 克隆骨髓浆细胞百分比≥60%
  • 受累：未受累血清FLC比值≥100
  • 磁共振成像 (MRI) 研究显示 >1 个局灶性病变
• 患者年龄18-70岁，符合自体干细胞移植条件

• 患者患有以下任何一项定义的可测量疾病：

  • 血清单克隆副蛋白（M蛋白）水平≥1.0 g/dL或尿液M蛋白水平≥200 mg/24小时；或者
  • 血清或尿液中无可测量疾病的轻链多发性骨髓瘤：血清免疫球蛋白 FLC ≥10 mg/dL 且血清免疫球蛋白 kappa lambda FLC 比率异常。
• 预期寿命≥3个月
• ECOG状态≤2

• 在筛选阶段满足以下标准的临床实验室值：

  • 肝功能良好，血清（谷丙转氨酶）ALT ≤ 正常值上限 (ULN) 的 2.5 倍，AST（天冬氨酸转氨酶）≤ ULN 的 2.5 倍
  • 血清直接胆红素 ≤ 1.5 ULN）（先天性胆红素血症受试者除外，如吉尔伯特综合征，直接胆红素血症 ≤ 1.5 ULN）
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 × 109/L
  • 血小板计数≥75×109/L（如果骨髓瘤累及骨髓>50%，则≥50×109/L）且筛查前1周内未输注血小板计数
  • 肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 毫升/分钟。 应使用 eGFR（肾脏疾病改良饮食 [MDRD]）计算肌酐清除率
  • 校正血清钙≤ 13.5 mg/dL (3.4 mmol/L)
  • LVEF ≥ 40%。 二维经胸超声心动图 (ECHO) 是首选的评估方法。 如果 ECHO 不可用，则可以接受多门采集扫描 (MUGA)。
• 育龄女性 (FCBP)* 符合怀孕预防计划的条件，包括确认她有足够的理解水平，并且必须同意正在进行的妊娠测试和实行避孕或真正的禁欲。 FCBP 必须在开始治疗前 4 周、治疗和剂量中断期间以及最后一次研究药物给药后 5 个月内同时使用高效和额外的屏障避孕方法。
• 如果男性受试者在治疗期间和最后一次研究药物给药后 5 个月内与 FCBP 发生性行为，则必须同意采取避孕措施。 男性必须同意在最后一剂卡非佐米后至少 90 天和最后一剂伊沙妥昔单抗后至少 5 个月内不捐献精子。
• *注 1：FCBP 是指符合以下条件的女性：
• 在某个时间点已经初潮，
• 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术，或者，
• 至少连续 24 个月没有自然绝经（癌症治疗后闭经不排除生育可能性）（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）。
• 注 2：当这符合患者喜欢的和通常的生活方式时，真正的禁欲是可以接受的。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

排除标准：

• 既往接受过抗骨髓瘤治疗（不包括放疗、双膦酸盐或单次短期类固醇治疗，剂量≤地塞米松 40 mg/天，持续 4 天）。
• 非分泌性 MM 患者，除非存在血清游离轻链且比率异常或浆细胞瘤的最小最大直径 > 2 cm。
• 浆细胞白血病、淀粉样变性、瓦尔登斯特伦病、POEMS综合征患者
• 多发性骨髓瘤脑膜受累
• 不适合自体移植的患者
• 怀孕或哺乳期女性
• 随机分组前 14 天内需要治疗（全身性抗生素、抗病毒药或抗真菌药）的急性活动性感染
• 已知的人类免疫缺陷病毒感染 (HIV)
• 活动性甲型、乙型或丙型肝炎感染。 丙型肝炎感染（允许接受抗病毒治疗后获得持续病毒学应答的丙型肝炎受试者），或乙型肝炎感染（允许接受抗病毒治疗后获得持续病毒学应答的乙型肝炎表面抗原或核心抗体的受试者）。 根据当地国家法规的要求进行测试。 事实上，研究治疗无法避免病毒学再激活的风险。
• 随机分组前 4 个月内出现不稳定型心绞痛或心肌梗死，NYHA III 级或 IV 级心力衰竭，未控制的心绞痛，未控制的高血压，（未控制的高血压，定义为平均收缩压≥160 毫米汞柱或舒张压≥100 毫米汞柱，尽管进行了最佳治疗（测量遵循欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会 2013 年指南）、肺栓塞、严重冠状动脉疾病史、严重不受控制的室性心律失常、病态窦房结综合征或急性缺血或 3 级传导系统异常的心电图证据，除非受试者装有起搏器
• 过去 3 年内非血液系统恶性肿瘤，a) 充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌或甲状腺癌除外； b) 宫颈或乳房原位癌； c) 前列腺特异性抗原水平稳定的 Gleason 6 级或以下前列腺癌； d) 被认为可以通过手术切除治愈或在研究期间不太可能影响生存的癌症，例如膀胱的局部移行细胞癌或肾上腺或胰腺的良性肿瘤
• 根据美国国家癌症研究所通用毒性标准 (NCI CTCAE) 5.0 的定义，在随机分组前 14 天内出现明显的神经病变（3-4 级或伴有疼痛的 2 级）
• 已知对 Captisol®（一种用于溶解卡非佐米的环糊精衍生物）和 PS80 过敏史；既往对蔗糖、组氨酸（作为碱盐和盐酸盐）或研究治疗的任何成分（活性物质或赋形剂）过敏，这些成分不适合用类固醇或 H2 受体阻滞剂进行术前给药，这将禁止使用这些药物进行进一步治疗。
• 禁忌任何所需的伴随药物或支持治疗，包括对所有抗凝和抗血小板选择、抗病毒药物过敏，或由于先前存在的肺或心脏损伤而不能耐受水合作用
• 研究者认为可能干扰方案依从性或受试者给予知情同意的能力的任何其他具有临床意义的医学疾病或病症
• 孕妇或哺乳期妇女或打算在参与研究期间怀孕的妇女。 FCBP 不愿在研究治疗开始前 ≥ 4 周、治疗期间（包括剂量中断）以及研究来那度胺停药后至少 28 天或停药后 30 天使用 2 种可靠的避孕方法来预防怀孕carfilzomib 或停止 isatuximab 治疗后 5 个月，以最后发生者为准，
• 在参与研究期间与孕妇或 FCBP 发生性接触期间、剂量中断期间以及研究来那度胺停止后至少 28 天或研究来那度胺停止后 30 天不同意真正禁欲或不同意使用安全套的男性参与者停用 carfilzomib，或停用 isatuximab 治疗后 5 个月，以最后发生者为准，即使输精管切除术成功。