Isa-KRd vs KRd u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (IsKia TRIAL) (IsKia)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim kwalifikujący się do ASCT.
• W opinii badacza pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur wymaganych w protokole.
• Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę zgodnie z federalnymi, lokalnymi i instytucjonalnymi wytycznymi przed rozpoczęciem jakichkolwiek działań lub procedur związanych z badaniem. Uczestnik nie cierpi na żadne schorzenie, które w opinii badacza mogłoby zagrozić zdolności podmiotu do wyrażenia świadomej zgody na piśmie, a zdaniem badacza/badaczy pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.
• Monoklonalne komórki plazmatyczne w szpiku kostnym ≥10% lub obecność plazmocytomy potwierdzonej biopsją i udokumentowany szpiczak mnogi spełniające co najmniej jedno z kryteriów wapniowych, nerkowych, niedokrwistości kostnej (CRAB) lub biomarkerów kryteriów złośliwości:

• Kryteria CRAB:

  • Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy (GGN) lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
  • Niewydolność nerek: klirens kreatyniny 177 μmol/l (>2 mg/dl)
  • Niedokrwistość: hemoglobina >2 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub hemoglobina
  • Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w radiografii szkieletowej, CT lub PET-CT

• Biomarkery złośliwości:

  • Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego ≥60%
  • Zaangażowany: niezaangażowany stosunek FLC w surowicy ≥100
  • >1 zmiana ogniskowa w badaniach rezonansu magnetycznego (MRI).
• Pacjent ma 18 - 70 lat i kwalifikuje się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych

• U pacjenta występuje mierzalna choroba zdefiniowana przez jedno z poniższych kryteriów:

  • Poziom monoklonalnej paraproteiny (białka M) w surowicy ≥1,0 ​​g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; lub
  • Szpiczak mnogi z łańcuchami lekkimi bez mierzalnej choroby w surowicy lub moczu: FLC immunoglobuliny w surowicy ≥10 mg/dl i nieprawidłowy współczynnik FLC immunoglobuliny kappa lambda w surowicy.
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
• Stan ECOG ≤2

• Kliniczne wartości laboratoryjne spełniające następujące kryteria podczas fazy przesiewowej:

  • Odpowiednia czynność wątroby, z aktywnością AlAT w surowicy (aminotransferaza alaninowa) ≤ 2,5-krotnością górnej granicy normy (GGN), AspAT (transaminaza asparaginianowa) ≤ 2,5-krotnością GGN
  • Stężenie bilirubiny bezpośredniej w surowicy ≤ 1,5 GGN) (z wyjątkiem osób z wrodzoną bilirubinemią, taką jak zespół Gilberta, bilirubinemia bezpośrednia ≤ 1,5 GGN)
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 × 109/l (≥ 50 × 109/l, jeśli szpiczak zajęty jest w szpiku kostnym > 50%) i brak wlewu płytek krwi w ciągu 1 tygodnia przed badaniem przesiewowym
  • Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min. Klirens kreatyniny należy obliczyć za pomocą eGFR (zmodyfikowana dieta w chorobach nerek [MDRD])
  • Skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≤ 13,5 mg/dl (3,4 mmol/l)
  • LVEF ≥ 40%. Preferowaną metodą oceny jest dwuwymiarowe echokardiogram przezklatkowy (ECHO). Multigated Acquisition Scan (MUGA) jest dopuszczalne, jeśli ECHO nie jest dostępne.
• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP)* spełniają warunki Planu Zapobiegania Ciąży, w tym potwierdzenie, że mają odpowiedni poziom zrozumienia i muszą wyrazić zgodę na bieżące testy ciążowe i praktykować antykoncepcję lub prawdziwą abstynencję. FCBP musi stosować jednocześnie wysoce skuteczną i dodatkową mechaniczną metodę antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, podczas przerw w leczeniu i dawkowaniu oraz przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie z FCBP podczas leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce karfilzomibu i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce izatuksymabu.
• *Uwaga 1: FCBP to kobieta, która:
• wystąpiła pierwsza miesiączka w pewnym momencie,
• nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników lub,
• nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w jakimkolwiek momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).
• Uwaga 2: prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie terapią przeciwszpiczakową (nie obejmuje radioterapii, bisfosfonianów ani pojedynczego krótkiego cyklu steroidów ≤ odpowiadającej dawce 40 mg deksametazonu na dobę przez 4 dni).
• Pacjenci z niewydzielniczym szpiczakiem mnogim, chyba że obecne są wolne łańcuchy lekkie w surowicy i stosunek jest nieprawidłowy lub plazmacytoma o minimalnej największej średnicy > 2 cm.
• Pacjenci z białaczką plazmocytową, amyloidozą, chorobą Waldenstroma, zespołem POEMS
• Zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych szpiczaka mnogiego
• Pacjent niekwalifikujący się do przeszczepu autologicznego
• Samice w ciąży lub karmiące
• Ostra aktywna infekcja wymagająca leczenia (ogólnoustrojowe antybiotyki, leki przeciwwirusowe lub przeciwgrzybicze) w ciągu 14 dni przed randomizacją
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV)
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (osobnicy z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy osiągają trwałą odpowiedź wirusologiczną po leczeniu przeciwwirusowym są dopuszczeni) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (osobnicy z antygenem powierzchniowym lub przeciwciałem rdzeniowym wirusa zapalenia wątroby typu B, którzy osiągają trwałą odpowiedź wirusologiczną po leczeniu przeciwwirusowym są dopuszczeni). Testy, które należy przeprowadzić, jeśli wymagają tego lokalne przepisy krajowe. W rzeczywistości nie jest możliwe uniknięcie ryzyka reaktywacji wirusologicznej przy zastosowaniu badanych terapii.
• Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 4 miesięcy przed randomizacją, niewydolność serca klasy III lub IV NYHA, niekontrolowana dławica piersiowa, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako średnie ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe ≥ 100 mmHg pomimo optymalnego leczenia (mierzone zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego/Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego 2013), zatorowość płucna, ciężka choroba wieńcowa w wywiadzie, ciężkie niekontrolowane arytmie komorowe, zespół chorego węzła zatokowego lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości w układzie przewodzenia Stopnia 3, chyba że pacjent ma rozrusznik serca
• Nowotwór niehematologiczny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem a) odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka tarczycy; b) rak in situ szyjki macicy lub piersi; c) rak gruczołu krokowego stopnia 6. lub mniejszego w skali Gleasona ze stabilnym poziomem antygenu swoistego dla gruczołu krokowego; lub d) rak uznany za wyleczony przez resekcję chirurgiczną lub mało prawdopodobny wpływ na przeżycie podczas trwania badania, taki jak zlokalizowany rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego lub łagodne guzy nadnerczy lub trzustki
• Znacząca neuropatia (stopnia 3-4 lub stopnia 2 z bólem) w ciągu 14 dni przed randomizacją, zgodnie z definicją National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTCAE) 5,0
• Znana historia alergii na Captisol® (pochodna cyklodekstryny stosowana do rozpuszczania karfilzomibu) i PS80; uprzednia nadwrażliwość na sacharozę, histydynę (w postaci zasady i chlorowodorku) lub którykolwiek ze składników (substancji czynnej lub substancji pomocniczych) badanych leków, których nie można poddać premedykacji steroidami lub blokerami H2, co uniemożliwiłoby dalsze leczenie tymi lekami.
• Przeciwwskazanie do któregokolwiek z wymaganych leków towarzyszących lub leczenia wspomagającego, w tym nadwrażliwość na wszystkie leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe, leki przeciwwirusowe lub nietolerancja nawodnienia z powodu istniejącej niewydolności oddechowej lub serca
• Każda inna klinicznie istotna choroba lub stan chorobowy, który w opinii badacza może zakłócać przestrzeganie protokołu lub zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody
• Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią lub zamierzająca zajść w ciążę w trakcie udziału w badaniu. FCBP niechętne zapobieganiu ciąży poprzez stosowanie 2 niezawodnych metod antykoncepcji przez ≥4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanego leku, w trakcie leczenia (w tym przerwy w podawaniu) i przez co najmniej 28 dni po przerwaniu badania lenalidomidu lub 30 dni po przerwaniu leczenia karfilzomibu lub przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia izatuksymabem, w zależności od tego, co nastąpi później,
• Uczestnicy płci męskiej, którzy nie zgadzają się na praktykowanie prawdziwej abstynencji lub nie zgadzają się na używanie prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży lub FCBP podczas udziału w badaniu, podczas przerw w dawkowaniu i przez co najmniej 28 dni po przerwaniu badania lenalidomidu lub 30 dni po przerwaniu leczenia karfilzomibem lub przez 5 miesięcy po przerwaniu leczenia izatuksymabem, w zależności od tego, co nastąpi później, nawet jeśli przeszedł skuteczną wazektomię.