Isa-KRd vs KRd u nově diagnostikovaných pacientů s mnohočetným myelomem způsobilých pro autologní transplantaci kmenových buněk (IsKia TRIAL) (IsKia)

Kritéria pro zařazení:

• Pacient s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem a způsobilý k ASCT.
• Pacient je podle názoru zkoušejícího ochoten a schopen dodržovat studijní návštěvy a postupy požadované protokolem.
• Před zahájením jakýchkoli aktivit nebo postupů specifických pro studii poskytl pacient písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi. Subjekt nemá takový stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas, a pacient je podle názoru zkoušejícího (zkoušejících) ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.
• Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni ≥10 % nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu a dokumentovaného mnohočetného myelomu splňující alespoň jedno z kalciových, renálních, anemických, kostních (CRAB) kritérií nebo biomarkerů kritérií malignity:

• Kritéria CRAB:

  • Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normy (ULN) nebo >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
  • Renální insuficience: clearance kreatininu 177 μmol/L (>2 mg/dl)
  • Anémie: hemoglobin > 2 g/dl pod spodní hranicí normálu nebo hemoglobinu
  • Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenovém snímku skeletu, CT nebo PET-CT

• Biomarkery malignity:

  • Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně ≥ 60 %
  • Zapojený: nezúčastněný poměr FLC v séru ≥100
  • >1 fokální léze ve studiích zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).
• Pacient je ve věku 18 - 70 let a je způsobilý pro autologní transplantaci kmenových buněk

• Pacient má měřitelné onemocnění, jak je definováno kterýmkoli z následujících:

  • hladina monoklonálního paraproteinu (M-protein) v séru ≥1,0 ​​g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; nebo
  • Mnohočetný myelom s lehkým řetězcem bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči: FLC sérového imunoglobulinu ≥10 mg/dl a abnormální poměr FLC kappa lambda v séru imunoglobulinu.
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Stav ECOG ≤2

• Klinické laboratorní hodnoty splňující následující kritéria během fáze screeningu:

  • Přiměřená funkce jater, sérová (alaninaminotransferáza) ALT ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN), AST (aspartáttransamináza) ≤ 2,5násobek ULN
  • Přímý bilirubin v séru ≤ 1,5 ULN) (kromě jedinců s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom, přímá bilirubinémie ≤ 1,5 ULN)
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l (≥ 50 × 109/l, pokud je postižení myelomem v kostní dřeni > 50 %) a žádná infuze krevních destiček 1 týden před screeningem počtu krevních destiček
  • Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min. Clearance kreatininu by se měla vypočítat pomocí eGFR (Modified Diet in Renal Disese [MDRD])
  • Korigovaný sérový vápník ≤ 13,5 mg/dl (3,4 mmol/l)
  • LVEF ≥ 40 %. Preferovanou metodou hodnocení je 2-D transtorakální echokardiogram (ECHO). Multigated Acquisition Scan (MUGA) je přijatelné, pokud ECHO není k dispozici.
• Ženy ve fertilním věku (FCBP)* splňují podmínky Plánu prevence otěhotnění, včetně potvrzení, že má odpovídající úroveň porozumění a musí souhlasit s průběžnými těhotenskými testy a praktikováním antikoncepce nebo skutečnou abstinencí. FCBP musí současně používat vysoce účinnou a doplňkovou bariérovou metodu antikoncepce po dobu 4 týdnů před zahájením léčby, během léčby a přerušení dávkování a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studovaných léků.
• Muži musí souhlasit s praktikováním antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní s FCBP během léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce karfilzomibu a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce isatuximabu.
• *Poznámka 1: FCBP je žena, která:
• v určitém okamžiku dosáhla menarché,
• nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo,
• nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).
• Poznámka 2: skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba antimyelomovou terapií (nezahrnuje radioterapii, bifosfonáty nebo jednu krátkou kúru steroidů ≤ ekvivalentu dexamethasonu 40 mg/den po dobu 4 dnů).
• Pacienti s nesekrečním MM, pokud nejsou přítomny volné lehké řetězce v séru a poměr je abnormální, nebo jde o plazmocytom s minimálními největšími průměry > 2 cm.
• Pacienti s plazmatickou leukémií, amyloidózou, Waldenstromovou chorobou, POEMS syndromem
• Meningeální postižení mnohočetného myelomu
• Pacient nezpůsobilý k autologní transplantaci
• Březí nebo kojící samice
• Akutní aktivní infekce vyžadující léčbu (systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika) během 14 dnů před randomizací
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
• Aktivní infekce hepatitidou A, B nebo C. Infekce hepatitidou C (subjekty s hepatitidou C, kteří dosáhnou trvalé virologické odpovědi po antivirové terapii jsou povoleny), nebo infekce hepatitidy B (subjekty s povrchovým antigenem hepatitidy B nebo jádrovou protilátkou, které dosáhnou trvalé virologické odpovědi pomocí antivirové terapie, jsou povoleny). Testy, které je třeba provést, pokud to vyžadují místní předpisy. Ve skutečnosti není možné vyhnout se riziku virologické reaktivace u studovaných léčeb.
• Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 4 měsíců před randomizací, srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV, nekontrolovaná angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze (nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako průměrný systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický ≥ 100 mmHg navzdory optimální léčbě (měřeno podle pokynů Evropské společnosti pro hypertenzi/Evropské kardiologické společnosti 2013), plicní embolie, závažné onemocnění koronárních tepen v anamnéze, závažné nekontrolované ventrikulární arytmie, syndrom nemocného sinu nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality převodního systému 3. stupně, pokud subjekt nemá kardiostimulátor
• Nehematologická malignita během posledních 3 let s výjimkou a) adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu štítné žlázy; b) karcinom in situ děložního čípku nebo prsu; c) rakovina prostaty Gleasonova stupně 6 nebo nižšího se stabilními hladinami prostatického specifického antigenu; nebo d) rakovina, která je považována za vyléčenou chirurgickou resekcí nebo která pravděpodobně neovlivní přežití během trvání studie, jako je lokalizovaný karcinom z přechodných buněk močového měchýře nebo benigní nádory nadledvin nebo slinivky břišní
• Významná neuropatie (3.–4. stupeň nebo 2. stupeň s bolestí) během 14 dnů před randomizací, jak je definováno v National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTCAE) 5.0
• Známá historie alergie na Captisol® (derivát cyklodextrinu používaný k solubilizaci karfilzomibu) a na PS80; předchozí přecitlivělost na sacharózu, histidin (ve formě báze a hydrochloridové soli) nebo na kteroukoli složku (účinnou látku nebo pomocnou látku) studované léčby, která není vhodná pro premedikaci steroidy nebo H2 blokátory, která by zakazovala další léčbu těmito látkami.
• Kontraindikace k některým požadovaným souběžným lékům nebo podpůrné léčbě, včetně přecitlivělosti na všechny antikoagulační a protidestičkové možnosti, antivirotika nebo nesnášenlivost hydratace v důsledku již existujícího poškození plic nebo srdce
• Jakékoli jiné klinicky významné onemocnění nebo stav, který podle názoru zkoušejícího může narušovat dodržování protokolu nebo schopnost subjektu dát informovaný souhlas
• Těhotná nebo kojící žena nebo žena, která během účasti ve studii zamýšlí otěhotnět. FCBP není ochoten zabránit otěhotnění použitím 2 spolehlivých metod antikoncepce po dobu ≥ 4 týdnů před zahájením studie ve studii, během léčby (včetně přerušení dávkování) a po dobu nejméně 28 dnů po ukončení léčby lenalidomidem nebo 30 dnů po ukončení léčby karfilzomibu nebo po dobu 5 měsíců po ukončení léčby isatuximabem, podle toho, co nastane jako poslední,
• Mužští účastníci, kteří nesouhlasí s praktikováním skutečné abstinence nebo nesouhlasí s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 28 dnů po ukončení studie lenalidomidu nebo 30 dnů po vysazení karfilzomibu nebo po dobu 5 měsíců po přerušení léčby isatuximabem, podle toho, co nastane jako poslední, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.