Isa-KRd по сравнению с KRd у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, которым показана трансплантация аутологичных стволовых клеток (IsKia TRIAL) (IsKia)

Критерии включения:

• Пациент с недавно диагностированной множественной миеломой, имеющий право на ASCT.
• Пациент, по мнению исследователя, желает и может выполнять исследовательские визиты и процедуры, требуемые протоколом.
• Пациент предоставил письменное информированное согласие в соответствии с федеральными, местными и институциональными инструкциями до начала каких-либо действий или процедур, связанных с исследованием. У субъекта нет состояния, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие, и пациент, по мнению исследователя (исследователей), желает и может соблюдать требования протокола.
• Моноклональные плазматические клетки в костном мозге ≥10% или наличие подтвержденной биопсией плазмоцитомы и документально подтвержденной множественной миеломы, удовлетворяющих по крайней мере одному из критериев кальция, почечной анемии, кости (CRAB) или биомаркеров критериев злокачественности:

• Критерии КРАБ:

  • Гиперкальциемия: кальций в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы (ВГН) или >2,75 ммоль/л (>11 мг/дл)
  • Почечная недостаточность: клиренс креатинина 177 мкмоль/л (>2 мг/дл)
  • Анемия: гемоглобин >2 г/дл ниже нижнего предела нормы или гемоглобин
  • Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений при рентгенографии скелета, КТ или ПЭТ-КТ.

• Биомаркеры злокачественности:

  • Процент клональных плазматических клеток костного мозга ≥60%
  • Вовлеченные: соотношение невовлеченных СЛЦ в сыворотке ≥100
  • >1 очаговое поражение при магнитно-резонансной томографии (МРТ)
• Пациенту от 18 до 70 лет, и ему показана трансплантация аутологичных стволовых клеток.

• У пациента имеется измеримое заболевание, определяемое любым из следующих признаков:

  • Уровень моноклонального парапротеина (М-белка) в сыворотке ≥1,0 ​​г/дл или уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часа; или же
  • Множественная миелома легких цепей без измеримого заболевания в сыворотке или моче: СЛЦ сывороточного иммуноглобулина ≥10 мг/дл и аномальное соотношение сывороточного иммуноглобулина каппа-лямбда СЛЦ.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
• Статус ECOG ≤2

• Клинические лабораторные показатели, соответствующие следующим критериям на этапе скрининга:

  • Адекватная функция печени, уровень АЛТ в сыворотке (аланинаминотрансфераза) ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), АСТ (аспартатаминотрансфераза) ≤ 2,5 раза выше ВГН
  • Прямой билирубин сыворотки ≤ 1,5 ВГН) (за исключением пациентов с врожденной билирубинемией, такой как синдром Жильбера, прямой билирубинемия ≤ 1,5 ВГН)
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 × 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 75×109/л (≥ 50×109/л, если миелома поражает костный мозг > 50%) и отсутствие инфузии тромбоцитов за 1 неделю до скрининга количества тромбоцитов
  • Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин. Клиренс креатинина следует рассчитывать с помощью рСКФ (модифицированная диета при заболеваниях почек [MDRD]).
  • Скорректированный уровень кальция в сыворотке ≤ 13,5 мг/дл (3,4 ммоль/л)
  • ФВ ЛЖ ≥ 40%. Двухмерная трансторакальная эхокардиограмма (ЭХО) является предпочтительным методом оценки. Мультигейтное сканирование (MUGA) допустимо, если ECHO недоступно.
• Женщины детородного возраста (FCBP)* соблюдают условия Плана предотвращения беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточный уровень понимания и должна согласиться на постоянное тестирование на беременность и практиковать контрацепцию или истинное воздержание. ФКБП должен одновременно использовать высокоэффективный и дополнительный барьерный метод контрацепции в течение 4 нед до начала терапии, во время перерывов в лечении и дозах и в течение 5 мес после приема последней дозы исследуемых препаратов.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на применение контрацепции, если они ведут активную половую жизнь с FCBP во время лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов. Мужчины должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение не менее 90 дней после последней дозы карфилзомиба и не менее 5 месяцев после последней дозы изатуксимаба.
• *Примечание 1: FCBP — это женщина, которая:
• наступило менархе в какой-то момент времени,
• не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или,
• не было естественной постменопаузы (аменорея после противораковой терапии не исключает возможности деторождения) в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).
• Примечание 2: истинное воздержание допустимо, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

• Предыдущее лечение антимиеломной терапией (не включает лучевую терапию, бифосфонаты или однократный короткий курс стероидов ≤ до эквивалента дексаметазона 40 мг/день в течение 4 дней).
• Пациенты с несекреторной ММ, за исключением случаев, когда присутствуют свободные легкие цепи в сыворотке крови и соотношение является аномальным, или плазмацитома с минимальным наибольшим диаметром > 2 см.
• Пациенты с плазмоклеточным лейкозом, амилоидозом, болезнью Вальденстрема, синдромом POEMS
• Менингеальное поражение множественной миеломы
• Пациент не подходит для аутологичной трансплантации
• Беременные или кормящие самки
• Острая активная инфекция, требующая лечения (системные антибиотики, противовирусные или противогрибковые препараты) в течение 14 дней до рандомизации
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Активная инфекция гепатита А, В или С. Инфекция гепатита С (допускаются субъекты с гепатитом С, у которых достигается устойчивый вирусологический ответ после противовирусной терапии) или инфекция гепатита В (допускаются субъекты с поверхностным антигеном гепатита В или сердцевинным антителом, которые достигают устойчивого вирусологического ответа на противовирусную терапию). Испытания должны быть выполнены, если это требуется в соответствии с местным законодательством. На самом деле невозможно избежать риска вирусологической реактивации при применении исследуемых препаратов.
• Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 4 месяцев до рандомизации, сердечная недостаточность класса III или IV по NYHA, неконтролируемая стенокардия, неконтролируемая гипертензия (неконтролируемая гипертензия, определяемая как среднее систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное лечение (измеренное в соответствии с рекомендациями Европейского общества гипертонии/Европейского общества кардиологов от 2013 г.), легочная эмболия, тяжелая ишемическая болезнь сердца в анамнезе, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии, синдром слабости синусового узла или электрокардиографические признаки острой ишемии или аномалии проводящей системы 3 степени, если у субъекта нет кардиостимулятора
• Негематологические злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением а) ​​адекватно пролеченного базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака кожи или рака щитовидной железы; б) карцинома in situ шейки матки или молочной железы; в) рак предстательной железы 6 баллов по шкале Глисона или менее со стабильным уровнем простатспецифического антигена; или d) рак, который считается вылеченным с помощью хирургической резекции или который вряд ли повлияет на выживаемость в течение периода исследования, например, локализованная переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря или доброкачественные опухоли надпочечников или поджелудочной железы
• Значительная невропатия (степень 3-4 или степень 2 с болью) в течение 14 дней до рандомизации в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (NCI CTCAE) 5,0
• Известная история аллергии на Captisol® (производное циклодекстрина, используемое для солюбилизации карфилзомиба) и на PS80; предшествующая гиперчувствительность к сахарозе, гистидину (в виде основания и гидрохлоридной соли) или любому из компонентов (действующее вещество или вспомогательные вещества) исследуемых препаратов, которые не поддаются премедикации стероидами или блокаторами Н2, что запрещает дальнейшее лечение этими агентами.
• Противопоказания к любому из необходимых сопутствующих препаратов или поддерживающей терапии, включая гиперчувствительность ко всем вариантам антикоагулянтов и антитромбоцитов, противовирусным препаратам или непереносимость гидратации из-за ранее существовавших легочных или сердечных нарушений.
• Любое другое клинически значимое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению протокола или способности субъекта дать информированное согласие.
• Беременная или кормящая женщина или женщина, которая намеревается забеременеть во время участия в исследовании. FCBP не желает предотвращать беременность с помощью 2 надежных методов контрацепции в течение ≥4 недель до начала исследуемого лечения, во время лечения (включая перерывы в приеме) и в течение как минимум 28 дней после прекращения приема исследуемого леналидомида или 30 дней после прекращения карфилзомиба или в течение 5 месяцев после прекращения лечения изатуксимабом, в зависимости от того, что наступит позже,
• Участники мужского пола, которые не согласны практиковать истинное воздержание или отказываются использовать презерватив во время полового контакта с беременной женщиной или FCBP во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме и в течение как минимум 28 дней после прекращения исследования леналидомид или 30 дней после прекращение приема карфилзомиба или в течение 5 месяцев после прекращения лечения изатуксимабом, в зависимости от того, что наступит позже, даже если он перенес успешную вазэктомию.