Isa-KRd vs KRd in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto autologo di cellule staminali (IsKia TRIAL) (IsKia)

Criterio di inclusione:

• Paziente con mieloma multiplo di nuova diagnosi e idoneo ad ASCT.
• Il paziente è, secondo l'opinione dello sperimentatore, disposto e in grado di rispettare le visite e le procedure dello studio richieste dal protocollo.
• Il paziente ha fornito il consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali prima dell'inizio di qualsiasi attività o procedura specifica dello studio. Il soggetto non presenta alcun tipo di condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto e il paziente è, secondo l'opinione dello sperimentatore(i), disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
• Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥10% o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia e mieloma multiplo documentato che soddisfa almeno uno dei criteri calcio, renale, anemia, osso (CRAB) o biomarcatori di malignità:

• Criteri del GRANCHIO:

  • Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma (ULN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
  • Insufficienza renale: clearance della creatinina 177 μmol/L (>2 mg/dL)
  • Anemia: emoglobina >2 g/dL sotto il limite inferiore della norma o emoglobina
  • Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET-TC

• Biomarcatori di malignità:

  • Percentuale di plasmacellule del midollo osseo clonale ≥60%
  • Coinvolto: rapporto FLC sierico non coinvolto ≥100
  • >1 lesione focale negli studi di risonanza magnetica (MRI).
• Il paziente ha un'età compresa tra 18 e 70 anni ed è idoneo per il trapianto autologo di cellule staminali

• Il paziente ha una malattia misurabile come definita da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Livello di paraproteina monoclonale sierica (proteina M) ≥1,0 ​​g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; o
  • Mieloma multiplo a catene leggere senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: FLC dell'immunoglobulina sierica ≥10 mg/dL e rapporto FLC dell'immunoglobulina kappa lambda sierica anomalo.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
• Stato ECOG ≤2

• Valori clinici di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri durante la fase di screening:

  • Funzionalità epatica adeguata, con ALT sierica (alanina aminotransferasi) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), AST (aspartato transaminasi) ≤ 2,5 volte l'ULN
  • Bilirubina diretta sierica ≤ 1,5 ULN) (tranne nei soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert, bilirubinemia diretta ≤ 1,5 ULN)
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
  • Conta piastrinica ≥ 75× 109/L (≥ 50× 109/L se il coinvolgimento del mieloma nel midollo osseo è > 50%) e nessuna infusione piastrinica nella 1 settimana precedente allo screening della conta piastrinica
  • Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/minuto. La clearance della creatinina deve essere calcolata utilizzando l'eGFR (dieta modificata nella malattia renale [MDRD])
  • Calcemia corretta ≤ 13,5 mg/dL (3,4 mmol/L)
  • LVEF ≥ 40%. L'ecocardiogramma transtoracico 2-D (ECHO) è il metodo di valutazione preferito. Multigated Acquisition Scan (MUGA) è accettabile se ECHO non è disponibile.
• Le donne in età fertile (FCBP)* soddisfano le condizioni del Piano di prevenzione della gravidanza, inclusa la conferma di avere un livello adeguato di comprensione e devono accettare di sottoporsi a test di gravidanza e di praticare la contraccezione o la vera astinenza. FCBP deve utilizzare contemporaneamente un metodo contraccettivo di barriera altamente efficace e uno aggiuntivo per 4 settimane prima di iniziare la terapia, durante il trattamento e le interruzioni della dose e per 5 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di praticare la contraccezione se sessualmente attivi con FCBP durante il trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. I maschi devono accettare di astenersi dal donare lo sperma per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di carfilzomib e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di isatuximab.
• *Nota 1: una FCBP è una donna che:
• ha raggiunto il menarca ad un certo punto,
• non è stato sottoposto a isterectomia o ovariectomia bilaterale o,
• non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude la possibilità di essere fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).
• Nota 2: la vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con terapia anti-mieloma (non include radioterapia, bifosfonati o un singolo breve ciclo di steroidi ≤ all'equivalente di desametasone 40 mg/die per 4 giorni).
• Pazienti con MM non secretorio a meno che non siano presenti catene leggere libere sieriche e il rapporto sia anormale o un plasmocitoma con diametri massimi minimi > 2 cm.
• Pazienti con leucemia plasmacellulare, amiloidosi, malattia di Waldenstrom, sindrome POEMS
• Coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo
• Paziente non idoneo al trapianto autologo
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Infezione acuta attiva che richiede trattamento (antibiotici sistemici, antivirali o antimicotici) entro 14 giorni prima della randomizzazione
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota (HIV)
• Infezione attiva da epatite A, B o C. Infezione da epatite C (sono ammessi soggetti con epatite C che ottengono una risposta virologica sostenuta dopo terapia antivirale) o infezione da epatite B (sono ammessi soggetti con antigene di superficie dell'epatite B o anticorpo core che ottengono una risposta virologica sostenuta con terapia antivirale). Test da eseguire se richiesto dalle normative nazionali locali. Non è infatti possibile evitare il rischio di riattivazione virologica con i trattamenti in studio.
• Angina instabile o infarto miocardico nei 4 mesi precedenti la randomizzazione, insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV, angina non controllata, ipertensione non controllata (ipertensione non controllata, definita come pressione arteriosa sistolica media ≥ 160 mmHg o diastolica ≥ 100 mmHg nonostante il trattamento ottimale (misurata seguendo le linee guida della European Society of Hypertension/European Society of Cardiology 2013), embolia polmonare, anamnesi di grave coronaropatia, gravi aritmie ventricolari non controllate, sindrome del seno malato o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione di grado 3 a meno che il soggetto non abbia un pacemaker
• Tumore maligno non ematologico negli ultimi 3 anni ad eccezione di a) carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma tiroideo adeguatamente trattati; b) carcinoma in situ della cervice o della mammella; c) cancro alla prostata di grado Gleason 6 o inferiore con livelli stabili di antigene prostatico specifico; o d) cancro considerato guarito dalla resezione chirurgica o che è improbabile che abbia un impatto sulla sopravvivenza durante la durata dello studio, come carcinoma a cellule transizionali localizzato della vescica o tumori benigni del surrene o del pancreas
• Neuropatia significativa (Gradi 3-4 o Grado 2 con dolore) nei 14 giorni precedenti la randomizzazione come definito dai Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute (NCI CTCAE) 5,0
• Storia nota di allergia al Captisol® (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare il carfilzomib) e al PS80; precedente ipersensibilità al saccarosio, all'istidina (come base e sale cloridrato) o a uno qualsiasi dei componenti (principio attivo o eccipienti) dei trattamenti in studio che non sono suscettibili di premedicazione con steroidi o bloccanti H2, che proibirebbero un ulteriore trattamento con questi agenti.
• Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto, inclusa l'ipersensibilità a tutte le opzioni anticoagulanti e antiaggreganti piastriniche, farmaci antivirali o intolleranza all'idratazione dovuta a compromissione polmonare o cardiaca preesistente
• Qualsiasi altra malattia o condizione medica clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa interferire con l'aderenza al protocollo o con la capacità di un soggetto di dare il consenso informato
• Donna incinta o in allattamento o donna che intende rimanere incinta durante la partecipazione allo studio. FCBP non disposto a prevenire la gravidanza mediante l'uso di 2 metodi contraccettivi affidabili per ≥4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, durante il trattamento (comprese le interruzioni della dose) e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione dello studio lenalidomide o 30 giorni dopo l'interruzione di carfilzomib o per 5 mesi dopo l'interruzione del trattamento con isatuximab, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo,
• Partecipanti di sesso maschile che non sono d'accordo nel praticare la vera astinenza o non sono d'accordo nell'usare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o un FCBP durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione dello studio lenalidomide o 30 giorni dopo interruzione di carfilzomib o per 5 mesi dopo l'interruzione del trattamento con isatuximab, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo, anche se ha subito con successo una vasectomia.