Isa-KRd vs KRd chez les patients nouvellement diagnostiqués atteints de myélome multiple éligibles à la greffe de cellules souches autologues (essai IsKia) (IsKia)

Critère d'intégration:

• Patient avec un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligible à l'ASCT.
• Le patient est, de l'avis de l'investigateur, disposé et capable de se conformer aux visites d'étude et aux procédures requises par le protocole.
• Le patient a fourni un consentement éclairé écrit conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles avant le début de toute activité ou procédure spécifique à l'étude. Le sujet n'a pas de type de condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut compromettre la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit et le patient est, de l'avis de l'investigateur (s), disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole.
• Cellules plasmatiques monoclonales dans la moelle osseuse ≥ 10 % ou présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie et d'un myélome multiple documenté satisfaisant au moins un des critères de calcium, rénal, anémie, os (CRAB) ou biomarqueurs de malignité :

• Critères CRABE :

  • Hypercalcémie : calcium sérique > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL)
  • Insuffisance rénale : clairance de la créatinine 177 μmol/L (>2 mg/dL)
  • Anémie : hémoglobine > 2 g/dL en dessous de la limite inférieure de la normale ou de l'hémoglobine
  • Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques à la radiographie du squelette, au scanner ou au PET-CT

• Biomarqueurs de malignité :

  • Pourcentage de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse ≥ 60 %
  • Impliqué : ratio FLC sérique non impliqué ≥ 100
  • > 1 lésion focale sur les études d'imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Le patient est âgé de 18 à 70 ans et est éligible à une greffe de cellules souches autologues

• Le patient a une maladie mesurable telle que définie par l'un des éléments suivants :

  • Taux de paraprotéine monoclonale sérique (protéine M) ≥ 1,0 g/dL ou taux de protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures ; ou
  • Myélome multiple à chaînes légères sans maladie mesurable dans le sérum ou l'urine : FLC d'immunoglobulines sériques ≥ 10 mg/dL et rapport FLC d'immunoglobulines sériques kappa lambda anormal.
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Statut ECOG ≤2

• Valeurs de laboratoire clinique répondant aux critères suivants pendant la phase de dépistage :

  • Fonction hépatique adéquate, avec ALT sérique (alanine aminotransférase) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), AST (aspartate transaminase) ≤ 2,5 x la LSN
  • Bilirubine directe sérique ≤ 1,5 LSN) (sauf chez les sujets atteints de bilirubinémie congénitale, comme le syndrome de Gilbert, bilirubinémie directe ≤ 1,5 LSN)
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
  • Numération plaquettaire ≥ 75 × 109/L (≥ 50 × 109/L si l'atteinte du myélome dans la moelle osseuse est > 50 %) et aucune perfusion de plaquettes dans la semaine précédant le dépistage de la numération plaquettaire
  • Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 ml/minute. La clairance de la créatinine doit être calculée à l'aide de l'eGFR (Modified Diet in Renal Disese [MDRD])
  • Calcium sérique corrigé ≤ 13,5 mg/dL (3,4 mmol/L)
  • FEVG ≥ 40 %. L'échocardiogramme transthoracique 2D (ECHO) est la méthode d'évaluation préférée. Le balayage d'acquisition multiportée (MUGA) est acceptable si ECHO n'est pas disponible.
• La femme en âge de procréer (FCBP)* respecte les conditions du Plan de Prévention de la Grossesse, y compris la confirmation qu'elle a un niveau de compréhension adéquat et doit accepter de poursuivre les tests de grossesse et de pratiquer la contraception ou l'abstinence véritable. FCBP doit utiliser simultanément une méthode contraceptive hautement efficace et une barrière supplémentaire pendant 4 semaines avant le début du traitement, pendant le traitement et les interruptions de dose et pendant 5 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude.
• Les sujets masculins doivent accepter de pratiquer la contraception s'ils sont sexuellement actifs avec FCBP pendant le traitement et pendant 5 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant au moins 90 jours après la dernière dose de carfilzomib et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'isatuximab.
• *Note 1 : un FCBP est une femme qui :
• a atteint ses règles à un moment donné,
• n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou,
• n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée consécutive à un traitement anticancéreux n'exclut pas le potentiel de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).
• Remarque 2 : une véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par thérapie anti-myélome (n'inclut pas la radiothérapie, les biphosphonates ou une seule cure courte de stéroïdes ≤ à l'équivalent de la dexaméthasone 40 mg/jour pendant 4 jours).
• Patients atteints de MM non sécrétoire à moins que des chaînes légères libres sériques ne soient présentes et que le rapport soit anormal ou un plasmocytome avec des diamètres minimum > 2 cm.
• Patients atteints de leucémie à plasmocytes, d'amylose, de la maladie de Waldenström, du syndrome POEMS
• Atteinte méningée du myélome multiple
• Patient inéligible à la greffe autologue
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Infection active aiguë nécessitant un traitement (antibiotiques systémiques, antiviraux ou antifongiques) dans les 14 jours précédant la randomisation
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connue
• Infection active par l'hépatite A, B ou C. Infection par l'hépatite C (les sujets atteints d'hépatite C qui obtiennent une réponse virologique soutenue après un traitement antiviral sont autorisés) ou l'infection par l'hépatite B (les sujets avec un antigène de surface ou un anticorps de base de l'hépatite B qui obtiennent une réponse virologique soutenue avec un traitement antiviral sont autorisés). Les tests doivent être effectués si requis par les réglementations locales du pays. En effet, il n'est pas possible d'éviter le risque de réactivation virologique avec les traitements à l'étude.
• Angor instable ou infarctus du myocarde dans les 4 mois précédant la randomisation, insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, angor non contrôlé, hypertension non contrôlée (hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique moyenne ≥ 160 mmHg ou diastolique ≥ 100 mmHg malgré un traitement optimal (mesurée conformément aux directives de la Société européenne d'hypertension/Société européenne de cardiologie 2013), d'embolie pulmonaire, d'antécédents de maladie coronarienne sévère, d'arythmies ventriculaires sévères incontrôlées, de maladie du sinus ou de signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction de grade 3, sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque
• Malignité non hématologique au cours des 3 dernières années, à l'exception a) d'un carcinome basocellulaire, d'un cancer épidermoïde de la peau ou d'un cancer de la thyroïde correctement traité ; b) carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ; c) cancer de la prostate de grade Gleason 6 ou moins avec des taux stables d'antigène spécifique de la prostate ; ou d) cancer considéré comme guéri par résection chirurgicale ou peu susceptible d'avoir un impact sur la survie pendant la durée de l'étude, tel qu'un carcinome à cellules transitionnelles localisé de la vessie ou des tumeurs bénignes de la surrénale ou du pancréas
• Neuropathie significative (grades 3-4, ou grade 2 avec douleur) dans les 14 jours précédant la randomisation, telle que définie par les critères communs de toxicité du National Cancer Institute (NCI CTCAE) 5.0
• Antécédents connus d'allergie au Captisol® (un dérivé de cyclodextrine utilisé pour solubiliser le carfilzomib) et au PS80 ; hypersensibilité antérieure au saccharose, à l'histidine (sous forme de base et de chlorhydrate) ou à l'un des composants (substance active ou excipients) des traitements à l'étude qui ne se prêtent pas à une prémédication avec des stéroïdes ou des anti-H2, qui interdiraient un traitement ultérieur avec ces agents.
• Contre-indication à l'un des médicaments concomitants requis ou aux traitements de soutien, y compris l'hypersensibilité à toutes les options anticoagulantes et antiplaquettaires, les médicaments antiviraux ou l'intolérance à l'hydratation en raison d'une insuffisance pulmonaire ou cardiaque préexistante
• Toute autre maladie ou condition médicale cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le respect du protocole ou la capacité d'un sujet à donner son consentement éclairé
• Femme enceinte ou allaitante ou femme qui a l'intention de devenir enceinte pendant la participation à l'étude. FCBP refusant de prévenir une grossesse en utilisant 2 méthodes de contraception fiables pendant ≥ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude, pendant le traitement (y compris les interruptions de dose) et pendant au moins 28 jours après l'arrêt du lénalidomide à l'étude, ou 30 jours après l'arrêt de carfilzomib ou pendant 5 mois après l'arrêt du traitement par isatuximab, selon la dernière éventualité,
• Les participants masculins qui refusent de pratiquer une véritable abstinence ou qui refusent d'utiliser un préservatif lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou un FCBP pendant leur participation à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 28 jours après l'arrêt du lénalidomide à l'étude, ou 30 jours après l'arrêt du carfilzomib, ou pendant 5 mois après l'arrêt du traitement par l'isatuximab, selon la dernière éventualité, même s'il a subi une vasectomie réussie.