Isa-KRd vs. KRd bei neu diagnostizierten Patienten mit multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind (IsKia-VERSUCH) (IsKia)

Einschlusskriterien:

• Patient mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom und geeignet für ASCT.
• Der Patient ist nach Ansicht des Prüfarztes bereit und in der Lage, die Studienbesuche und Verfahren einzuhalten, die gemäß Protokoll erforderlich sind.
• Der Patient hat vor Beginn studienspezifischer Aktivitäten oder Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den bundesstaatlichen, lokalen und institutionellen Richtlinien erteilt. Der Proband hat keine Art von Zustand, der nach Meinung des Ermittlers die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnte, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, und der Patient ist nach Meinung des Ermittlers bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
• Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10 % oder Vorhandensein eines durch Biopsie nachgewiesenen Plasmozytoms und dokumentierten multiplen Myeloms, das mindestens eines der Kriterien für Kalzium, Nieren, Anämie, Knochen (CRAB) oder Biomarker für Malignität erfüllt:

• CRAB-Kriterien:

  • Hyperkalzämie: Serumkalzium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) höher als die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder >2,75 mmol/L (>11 mg/dl)
  • Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance 177 μmol/L (>2 mg/dL)
  • Anämie: Hämoglobin >2 g/dl unter der Untergrenze des Normalwertes oder Hämoglobins
  • Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET-CT

• Biomarker für Malignität:

  • Plasmazellen-Prozentsatz des klonalen Knochenmarks ≥60 %
  • Beteiligt: ​​unbeteiligtes Serum-FLC-Verhältnis ≥100
  • >1 fokale Läsion in Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen
• Der Patient ist 18 - 70 Jahre alt und für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet

• Der Patient hat eine messbare Erkrankung, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Monoklonaler Paraproteinspiegel (M-Protein) im Serum ≥1,0 ​​g/dl oder M-Proteinspiegel im Urin ≥200 mg/24 Stunden; oder
  • Multiples Myelom der leichten Kette ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: Serum-Immunglobulin-FLC ≥ 10 mg/dl und anormales Serum-Immunglobulin-Kappa-Lambda-FLC-Verhältnis.
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate
• ECOG-Status ≤2

• Klinische Laborwerte, die während der Screening-Phase die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Angemessene Leberfunktion mit Serum (Alanin-Aminotransferase) ALT ≤ 2,5-facher Obergrenze des Normalwerts (ULN), AST (Aspartat-Transaminase) ≤ 2,5-facher ULN
  • Direktes Bilirubin im Serum ≤ 1,5 ULN) (außer bei Patienten mit angeborener Bilirubinämie, wie Gilbert-Syndrom, direkte Bilirubinämie ≤ 1,5 ULN)
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l (≥ 50 × 109/l, wenn die Myelombeteiligung im Knochenmark > 50 % beträgt) und keine Thrombozyteninfusion in der 1 Woche vor dem Screening der Thrombozytenzahl
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/Minute. Die Kreatinin-Clearance sollte anhand von eGFR (Modified Diet in Renal Disese [MDRD]) berechnet werden.
  • Korrigiertes Serumkalzium ≤ 13,5 mg/dl (3,4 mmol/l)
  • LVEF ≥ 40 %. Das 2-D transthorakale Echokardiogramm (ECHO) ist die bevorzugte Auswertungsmethode. Multigated Acquisition Scan (MUGA) ist akzeptabel, wenn ECHO nicht verfügbar ist.
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP)* erfüllen die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsplans, einschließlich der Bestätigung, dass sie über ein angemessenes Maß an Verständnis verfügt und fortlaufenden Schwangerschaftstests zustimmen und Verhütung oder echte Abstinenz praktizieren muss. FCBP muss 4 Wochen vor Beginn der Therapie, während Behandlungs- und Einnahmeunterbrechungen und 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente gleichzeitig eine hochwirksame und eine zusätzliche Barriere-Verhütungsmethode anwenden.
• Männliche Probanden müssen zustimmen, Verhütung zu praktizieren, wenn sie während der Behandlung und für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente mit FCBP sexuell aktiv sind. Männer müssen zustimmen, für mindestens 90 Tage nach der letzten Carfilzomib-Dosis und für mindestens 5 Monate nach der letzten Isatuximab-Dosis kein Sperma zu spenden.
• *Anmerkung 1: Ein FCBP ist eine Frau, die:
• irgendwann die Menarche erreicht hat,
• sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder
• für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt die Gebärfähigkeit nicht aus) (dh hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
• Anmerkung 2: Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Anti-Myelom-Therapie (beinhaltet keine Strahlentherapie, Biphosphonate oder eine einzelne kurze Steroidkur ≤ dem Äquivalent von Dexamethason 40 mg/Tag für 4 Tage).
• Patienten mit nicht-sekretorischem MM, es sei denn, es liegen serumfreie Leichtketten vor und das Verhältnis ist anormal oder es handelt sich um ein Plasmozytom mit einem minimalen größten Durchmesser von > 2 cm.
• Patienten mit Plasmazell-Leukämie, Amyloidose, Waldenstrom-Krankheit, POEMS-Syndrom
• Meningeale Beteiligung des multiplen Myeloms
• Patient nicht für autologe Transplantation geeignet
• Schwangere oder stillende Frauen
• Akute aktive Infektion, die eine Behandlung erfordert (systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika) innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)
• Aktive Infektion mit Hepatitis A, B oder C. Hepatitis-C-Infektion (Personen mit Hepatitis C, die nach antiviraler Therapie eine anhaltende virologische Reaktion erreichen, sind erlaubt) oder Hepatitis-B-Infektion (Personen mit Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Core-Antikörper, die mit antiviraler Therapie eine anhaltende virologische Reaktion erreichen, sind erlaubt). Tests sind durchzuführen, falls dies gemäß den örtlichen Landesvorschriften erforderlich ist. Tatsächlich ist es nicht möglich, das Risiko einer virologischen Reaktivierung mit den Studienbehandlungen zu vermeiden.
• Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 4 Monaten vor der Randomisierung, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, unkontrollierte Hypertonie (unkontrollierte Hypertonie, definiert als ein durchschnittlicher systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer ≥ 100 mmHg trotz optimaler Behandlung (gemessen gemäß den Richtlinien der European Society of Hypertension/European Society of Cardiology 2013), Lungenembolie, schwere koronare Herzkrankheit in der Anamnese, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, Sick-Sinus-Syndrom oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des Erregungsleitungssystems 3. Grades, es sei denn, der Patient trägt einen Herzschrittmacher
• Nicht-hämatologische bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme von a) adäquat behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder Schilddrüsenkrebs; b) Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust; c) Prostatakrebs vom Gleason-Grad 6 oder darunter mit stabilen Prostata-spezifischen Antigenspiegeln; oder d) Krebs, der durch chirurgische Resektion als geheilt gilt oder das Überleben während der Dauer der Studie wahrscheinlich nicht beeinträchtigt, wie z. B. lokalisiertes Übergangszellkarzinom der Blase oder gutartige Tumore der Nebenniere oder der Bauchspeicheldrüse
• Signifikante Neuropathie (Grad 3-4 oder Grad 2 mit Schmerzen) innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung gemäß den Common Toxicity Criteria (NCI CTCAE) 5.0 des National Cancer Institute
• Bekannte Vorgeschichte von Allergien gegen Captisol® (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird) und gegen PS80; frühere Überempfindlichkeit gegen Saccharose, Histidin (als Base und Hydrochloridsalz) oder einen der Bestandteile (Wirkstoff oder Hilfsstoffe) von Studienbehandlungen, die nicht für eine Prämedikation mit Steroiden oder H2-Blockern geeignet sind, die eine weitere Behandlung mit diesen Mitteln verbieten würden.
• Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützende Behandlungen, einschließlich Überempfindlichkeit gegen alle Antikoagulations- und Thrombozytenaggregationshemmer, antivirale Medikamente oder Flüssigkeitsintoleranz aufgrund einer vorbestehenden Lungen- oder Herzfunktionsstörung
• Jede andere klinisch signifikante medizinische Erkrankung oder Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Fähigkeit eines Probanden, eine Einverständniserklärung abzugeben, beeinträchtigen kann
• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Teilnahme an der Studie schwanger werden möchten. FCBP nicht bereit, eine Schwangerschaft durch die Anwendung von 2 zuverlässigen Verhütungsmethoden für ≥ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während der Behandlung (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für mindestens 28 Tage nach Beendigung der Lenalidomid-Studie oder 30 Tage nach Beendigung zu verhindern von Carfilzomib oder für 5 Monate nach Absetzen der Behandlung mit Isatuximab, je nachdem, was zuletzt eintritt,
• Männliche Teilnehmer, die einer echten Abstinenz nicht zustimmen oder der Verwendung eines Kondoms während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einem FCBP während der Teilnahme an der Studie, während Einnahmeunterbrechungen und für mindestens 28 Tage nach Beendigung der Lenalidomid-Studie oder 30 Tage danach widersprechen Absetzen von Carfilzomib oder für 5 Monate nach Absetzen der Behandlung mit Isatuximab, je nachdem, was zuletzt eintritt, auch wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.