Isa-KRd vs KRd hos nyligen diagnostiserade multipelt myelompatienter som är kvalificerade för autolog stamcellstransplantation (IsKia TRIAL) (IsKia)

Inklusionskriterier:

• Patient med nydiagnostiserat multipelt myelom och kvalificerad för ASCT.
• Patienten är, enligt utredarens uppfattning, villig och kapabel att följa de studiebesök och procedurer som krävs enligt protokoll.
• Patienten har lämnat skriftligt informerat samtycke i enlighet med federala, lokala och institutionella riktlinjer innan studiespecifika aktiviteter eller procedurer påbörjas. Försökspersonen har inte någon form av tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke och patienten är, enligt utredarens eller utredarens uppfattning, villig och kapabel att följa protokollets krav.
• Monoklonala plasmaceller i benmärgen ≥10 % eller närvaro av ett biopsibevisat plasmacytom och dokumenterat multipelt myelom som uppfyller minst ett av kriterierna för kalcium, njure, anemi, ben (CRAB) eller biomarkörer för malignitet:

• KRABBA kriterier:

  • Hyperkalcemi: serumkalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) högre än den övre normalgränsen (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
  • Njurinsufficiens: kreatininclearance 177 μmol/L (>2 mg/dL)
  • Anemi: hemoglobin >2 g/dL under den nedre normalgränsen eller hemoglobin
  • Benskador: en eller flera osteolytiska lesioner på skelettröntgen, CT eller PET-CT

• Biomarkörer för malignitet:

  • Klonal benmärgsplasmacellprocent ≥60 %
  • Inblandat: oinvolverat serum FLC-förhållande ≥100
  • >1 fokal lesion på magnetisk resonanstomografi (MRI) studier
• Patienten är 18 - 70 år och är berättigad till autolog stamcellstransplantation

• Patienten har en mätbar sjukdom som definieras av något av följande:

  • Serumnivå av monoklonalt paraprotein (M-protein) ≥1,0 ​​g/dL eller M-proteinnivå i urin ≥200 mg/24 timmar; eller
  • Lätt kedja av multipelt myelom utan mätbar sjukdom i serum eller urin: Serumimmunoglobulin FLC ≥10 mg/dL och onormalt serumimmunoglobulin kappa lambda FLC ratio.
• Förväntad livslängd ≥ 3 månader
• ECOG-status ≤2

• Kliniska laboratorievärden som uppfyller följande kriterier under screeningfasen:

  • Adekvat leverfunktion, med serum (alaninaminotransferas) ALT ≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN), ASAT (aspartattransaminas) ≤ 2,5 x ULN
  • Serum direkt bilirubin ≤ 1,5 ULN) (förutom hos patienter med medfödd bilirubinemi, såsom Gilberts syndrom, direkt bilirubinemi ≤ 1,5 ULN)
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
  • Trombocytantal ≥ 75× 109/L (≥ 50× 109/L om myelominblandning i benmärgen är > 50 %) och ingen trombocytinfusion under 1 vecka före screening av antalet trombocyter
  • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/minut. Kreatininclearance ska beräknas med eGFR (Modified Diet in Renal Disese [MDRD])
  • Korrigerad serumkalcium ≤ 13,5 mg/dL (3,4 mmol/L)
  • LVEF ≥ 40 %. 2-D transthorax ekokardiogram (ECHO) är den föredragna metoden för utvärdering. Multigated Acquisition Scan (MUGA) är acceptabelt om ECHO inte är tillgängligt.
• Kvinnor i fertil ålder (FCBP)* följer villkoren i graviditetspreventionsplanen, inklusive bekräftelse på att hon har en adekvat nivå av förståelse och måste gå med på pågående graviditetstest och att utöva preventivmedel eller sann avhållsamhet. FCBP måste använda en mycket effektiv och en ytterligare barriärpreventivmetod samtidigt i 4 veckor innan behandlingen påbörjas, under behandling och dosavbrott och i 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedel.
• Manliga försökspersoner måste gå med på att använda preventivmedel om de är sexuellt aktiva med FCBP under behandlingen och i 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedel. Män måste gå med på att avstå från att donera spermier i minst 90 dagar efter den sista dosen av karfilzomib och i minst 5 månader efter den sista dosen av isatuximab.
• *Anmärkning 1: en FCBP är en kvinna som:
• har uppnått menarche någon gång,
• inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller,
• inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerbehandling utesluter inte fertilitet) under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).
• Anmärkning 2: sann abstinens är acceptabel när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med antimyelomterapi (inkluderar inte strålbehandling, bifosfonater eller en enda kort steroidkur ≤ motsvarande dexametason 40 mg/dag under 4 dagar).
• Patienter med icke-sekretorisk MM om inte serumfria lätta kedjor är närvarande och förhållandet är onormalt eller ett plasmacytom med minsta största diametrar på > 2 cm.
• Patienter med plasmacellsleukemi, amyloidos, Waldenströms sjukdom, POEMS-syndrom
• Meningeal involvering av multipelt myelom
• Patient ej kvalificerad för autolog transplantation
• Dräktiga eller ammande honor
• Akut aktiv infektion som kräver behandling (systemiska antibiotika, antivirala eller svampdödande medel) inom 14 dagar före randomisering
• Känd humant immunbristvirusinfektion (HIV)
• Aktiv hepatit A, B eller C infektion. Hepatit C-infektion (försökspersoner med hepatit C som uppnår ett ihållande virologiskt svar efter antiviral terapi är tillåtna), eller hepatit B-infektion (försökspersoner med hepatit B-ytantigen eller kärnantikropp som uppnår ihållande virologiskt svar med antiviral terapi är tillåtna). Tester ska utföras om så krävs enligt lokala landsbestämmelser. Det är faktiskt inte möjligt att undvika risken för virologisk reaktivering med studiebehandlingarna.
• Instabil angina eller hjärtinfarkt inom 4 månader före randomisering, NYHA klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, okontrollerad hypertoni, (okontrollerad hypertoni, definierad som ett genomsnittligt systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg eller diastoliskt ≥ 100 mmHg trots optimal behandling (uppmätt enligt riktlinjer från European Society of Hypertension/European Society of Cardiology 2013), lungemboli, anamnes på allvarlig kranskärlssjukdom, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier, sick sinus syndrome eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i ledningssystem av grad 3 om inte patienten har en pacemaker.
• Icke-hematologisk malignitet under de senaste 3 åren med undantag för a) a) adekvat behandlat basalcellscancer, skivepitelcancer eller sköldkörtelcancer; b) karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet; c) prostatacancer av Gleason Grade 6 eller lägre med stabila prostataspecifika antigennivåer; eller d) cancer som anses botad genom kirurgisk resektion eller sannolikt inte kommer att påverka överlevnaden under studiens varaktighet, såsom lokaliserat övergångscellscancer i urinblåsan eller godartade tumörer i binjuren eller bukspottkörteln
• Signifikant neuropati (grad 3-4, eller grad 2 med smärta) inom 14 dagar före randomisering enligt definition av National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTCAE) 5.0
• Känd historia av allergi mot Captisol® (ett cyklodextrinderivat som används för att solubilisera karfilzomib) och mot PS80; tidigare överkänslighet mot sackaros, histidin (som bas och hydrokloridsalt), eller någon av komponenterna (aktiv substans eller hjälpämnen) i studiebehandlingar som inte är mottagliga för premedicinering med steroider eller H2-blockerare, som skulle förbjuda ytterligare behandling med dessa medel.
• Kontraindikation för något av de nödvändiga samtidiga läkemedlen eller stödjande behandlingar, inklusive överkänslighet mot alla antikoagulerande och trombocytdödande alternativ, antivirala läkemedel eller intolerans mot vätskeintag på grund av redan existerande lung- eller hjärtsvikt
• Alla andra kliniskt signifikanta medicinska sjukdomar eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan störa efterlevnaden av protokollet eller en försökspersons förmåga att ge informerat samtycke
• Gravid eller ammande kvinna eller kvinna som avser att bli gravid under deltagandet i studien. FCBP är ovillig att förhindra graviditet genom att använda två tillförlitliga preventivmetoder i ≥4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, under behandlingen (inklusive dosavbrott) och i minst 28 dagar efter avslutad behandling med studielenalidomid, eller 30 dagar efter avslutad behandling karfilzomib eller i 5 månader efter avslutad isatuximabbehandling, beroende på vilket som inträffar senast,
• Manliga deltagare som inte går med på att utöva sann avhållsamhet eller inte samtycker till att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en FCBP när de deltar i studien, under dosavbrott och i minst 28 dagar efter avbrytande av studien lenalidomid, eller 30 dagar efter avbrytande av karfilzomib, eller i 5 månader efter avslutad behandling med isatuximab, beroende på vilket som inträffar senast, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi.