西地尼布和奥拉帕尼维持治疗晚期复发性宫颈癌的 II 期临床试验 (COMICE)

纳入标准：

• 18岁以上患者
• 经组织学证实的宫颈癌（鳞状、腺癌或混合腺/鳞状）。
• 完成针对晚期/复发性疾病的一线铂类化疗，导致完全缓解、部分缓解或疾病稳定。
• ECOG 体能状态 0 或 1
• 化疗完成后 8 周内随机分组
• 患者可能接受过以治愈为目的的放化疗和新辅助化疗。
• 肌酐清除率 ≥ 51mls/min
• 足够的血液学和生化功能，如下：
• 血红蛋白 > 10g/dl（随机分组前 28 天内未输血） 中性粒细胞 > 1.5 x 109/l
• 血小板 > 100 x 109/l
• 胆红素 < 1.5 x ULN
• ALT 或 AST/SGOT < 3 x ULN（如果存在肝转移，则≤5 x ULN）
• 碱性磷酸酶 < 3 x ULN（如果存在肝转移，则≤5 x ULN）
• 充分混凝，如下：
• 凝血酶原比率 (PTR) / INR ≤ 1.5 或
• 服用稳定剂量抗凝剂的患者 PTR / INR 在 2.0 和 3.0 之间
• 部分凝血活酶时间
• 预期寿命 >12 周。
• 知情书面同意
• 在开始随机化之前 28 天内对腹部和骨盆进行对比增强计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 以及对胸部进行 CT 扫描（RECIST 1.1）
• 充分控制甲状腺功能，无甲状腺功能障碍症状
• 能够吞咽和保留口服药物，并且没有会妨碍西地尼布或奥拉帕尼吸收的胃肠道 (GI) 疾病

排除标准：

• 可以通过放气手术治疗的疾病。
• 在适合放疗或放化疗的情况下，根治性手术后复发局限于骨盆。
• 对于晚期/复发性疾病，既往接受过不止一种化疗。 新辅助化疗不算在内。
• 先前使用抗血管生成剂治疗（作为一线化疗的一部分给予的贝伐单抗除外）
• 除了血液学毒性（参见纳入标准“足够的血液学功能”）和脱发外，先前的抗癌先前全身抗癌治疗持续≥2级CTCAE。
• 过去 5 年内有其他恶性肿瘤病史，除了：
• 已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；宫颈原位癌、乳腺导管原位癌或 1 期、1 级子宫内膜癌。
• 在 IMP 开始前 5 年以上没有疾病证据的其他实体瘤，包括淋巴瘤（无骨髓受累）已得到治愈。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 在研究期间和研究后至少六个月内不愿使用充分避孕措施（口服避孕药、宫内节育器或屏障避孕法与杀精子胶或手术绝育）的育龄妇女
• 不受控制的感染的证据。 （定义为在患者进入试验前不能轻易用抗生素解决的感染，例如盆腔积液）
• 盆腔瘘史。
• 开始治疗后 6 个月内已通过手术矫正的腹瘘病史。 患者应被视为低复发性瘘管风险
• 亚急性或急性肠梗阻。
• 28 天内或预计在学习期间进行大手术。
• 未愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 活动性出血。
• 血栓形成或出血性疾病的病史或证据。
• 6个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
• 在相隔不少于 1 周的连续两次试纸上，试纸上的蛋白尿 > 1+，除非尿蛋白是
• 重大心血管疾病（12 个月内的动脉血栓形成事件、6 个月内未控制的高血压、心肌梗塞或心绞痛、NYHA 2 级或更严重的充血性心力衰竭、≥3 级外周血管疾病或需要药物治疗的心律失常）。 患有心率控制性心房颤动的患者符合条件。
• ECG 上 QTc（校正）间期延长 >470ms 或长 QT 综合征家族史。
• 有症状的不受控制的脑或脑膜转移中枢神经系统疾病患者（脑转移、不受控制的癫痫发作或脑血管意外/短暂性脑缺血发作/6 个月内的蛛网膜下腔出血）。
• （不需要通过扫描来确认没有脑转移）
• 在存在或不存在稳定的抗高血压治疗方案的情况下有高血压控制不佳或静息血压>140/90 mmHG 的病史（将在患者仰卧休息至少 5 分钟后进行测量。 应以 2 分钟的间隔读取两个或多个读数并取平均值。 如果前两个舒张压读数相差超过 5mmHG，则应获取另一个读数并取平均值）。
• 有明显胃肠道功能障碍史。 定义为活动性炎症性肠病、肠梗阻或研究者判断对药物吸收产生不利影响的任何情况或在开始治疗前 3 个月内。
• 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病患者。
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或实验室结果合理怀疑某种疾病或病症的证据，这些疾病或病症禁忌使用研究药物或使患者处于治疗相关并发症的高风险中。
• 在首次计划的 2 周内接受过强效 CYP3A4 和 2C8 抑制剂治疗的患者，例如胺碘酮、克拉霉素、红霉素、辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、孟鲁司特钠、维拉帕米、酮康唑、咪康唑、茚地诺韦（和其他抗病毒药）和地尔硫卓西地尼布的剂量将被排除[注意这些药物在试验期间也被禁止]
• 接受 CYP3A 抑制剂伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制剂加用利托那韦或考比司他、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 对于强抑制剂，在首次计划剂量后 2 周内，对于中度抑制剂，至少 1 周。
• 同时使用已知的强 CYP3A 诱导剂（例如苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布丁、利福喷汀、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 开始研究治疗前所需的清除期对于恩杂鲁胺或苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 4 周。 [注意这些药物在试用期间也是禁用的]
• 根据机构指南，左心室射血分数 (LVEF) < 正常下限 (LLN)，或
• 既往接受过蒽环类药物、曲妥珠单抗、胸部放疗、研究药物开始前 6 个月内有心肌梗塞病史或 IMP 开始前 6-12 个月内有其他显着心功能受损的病史
• 已知乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV 血清学阳性的患者，或正在接受免疫抑制治疗的患者（除了稳定剂量的类固醇等于或少于每天 10 毫克泼尼松龙）。
• 开始治疗前 3 个月内有腹腔内脓肿病史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于已知的持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示的广泛间质性双侧肺部疾病或精神疾病/社会情况会限制遵守学习要求。
• 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植