Eine klinische Phase-II-Studie zur Cediranib- und Olaparib-Erhaltung bei fortgeschrittenem rezidivierendem Gebärmutterhalskrebs (COMICE)

Einschlusskriterien:

• Patienten über 18 Jahre
• Histologisch nachgewiesenes Karzinom des Gebärmutterhalses (Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom oder gemischtes Adeno/Plattenepithelkarzinom).
• Abschluss der platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie für fortgeschrittene/rezidivierende Erkrankungen, die entweder zu einem vollständigen Ansprechen, einem teilweisen Ansprechen oder einer stabilen Erkrankung führt.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Randomisierung innerhalb von 8 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie
• Die Patienten haben möglicherweise eine frühere Radiochemotherapie und eine neoadjuvante Chemotherapie mit kurativer Absicht erhalten.
• Kreatinin-Clearance ≥ 51 ml/min
• Angemessene hämatologische und biochemische Funktion, wie folgt:
• Hämoglobin > 10 g/dl (ohne Bluttransfusion in den 28 Tagen vor der Randomisierung) Neutrophile > 1,5 x 109/l
• Blutplättchen > 100 x 109/l
• Bilirubin < 1,5 x ULN
• ALT oder AST/SGOT < 3 x ULN (oder ≤5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Alkalische Phosphatase < 3 x ULN (oder ≤5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Ausreichende Gerinnung, wie folgt:
• Prothrombinverhältnis (PTR) / INR ≤ 1,5 bzw
• PTR/INR zwischen 2,0 und 3,0 für Patienten mit stabilen Dosen von Antikoagulanzien
• Partielle Thromboplastinzeit
• Lebenserwartung >12 Wochen.
• Informierte schriftliche Zustimmung
• Kontrastverstärkte Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) des Abdomens und des Beckens und eine CT des Brustkorbs innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Randomisierung (mit RECIST 1.1)
• Angemessen kontrollierte Schilddrüsenfunktion ohne Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung
• In der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, und ohne gastrointestinale (GI) Erkrankungen, die die Resorption von Cediranib oder Olaparib ausschließen würden

Ausschlusskriterien:

• Krankheit, die potenziell mit exenterativer Operation behandelbar ist.
• Auf das Becken beschränkter Rückfall nach radikaler Operation in Fällen, in denen eine Strahlentherapie oder Radiochemotherapie angebracht wäre.
• Mehr als eine vorangegangene Chemotherapielinie für fortgeschrittene/rezidivierende Erkrankungen. Eine neoadjuvante Chemotherapie wird nicht angerechnet.
• Vorbehandlung mit antiangiogenen Mitteln (mit Ausnahme von Bevacizumab als Teil einer Erstlinien-Chemotherapie)
• Anhaltende ≥Grad 2 CTCAE aufgrund einer vorherigen systemischen Antikrebstherapie mit Ausnahme von hämatologischer Toxizität (siehe Einschlusskriterien „Ausreichende hämatologische Funktion“) und Alopezie.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer:
• Kurativ behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Karzinom in situ der Brust oder Endometriumkarzinom im Stadium 1, Grad 1.
• Kurativ behandelte andere solide Tumore, einschließlich Lymphome (ohne Beteiligung des Knochenmarks) ohne Anzeichen einer Krankheit für ≥ 5 Jahre vor Beginn der IMPs.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Fruchtbare Frau im gebärfähigen Alter, die nicht bereit ist, während der Studiendauer und mindestens sechs Monate danach eine angemessene Empfängnisverhütung (orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung in Verbindung mit Spermizidengel oder chirurgisch steril) anzuwenden
• Nachweis einer unkontrollierten Infektion. (Definiert als Infektion, die nicht ohne Weiteres mit Antibiotika behoben werden kann, bevor der Patient in die Studie aufgenommen wird, z. B. eine Beckenentnahme)
• Geschichte der Beckenfisteln.
• Vorgeschichte einer Bauchfistel, die innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Behandlung chirurgisch korrigiert wurde. Der Patient sollte als geringes Risiko für rezidivierende Fisteln eingestuft werden
• Subakuter oder akuter Darmverschluss.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen oder während der Studie erwartet.
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Aktive Blutung.
• Vorgeschichte oder Anzeichen von thrombotischen oder hämorrhagischen Erkrankungen.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten
• Proteinurie > 1+ auf dem Teststreifen bei zwei aufeinanderfolgenden Teststäbchen, die nicht weniger als 1 Woche auseinander genommen wurden, es sei denn, es handelt sich um Protein im Urin
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (arterielles thrombotisches Ereignis innerhalb von 12 Monaten, unkontrollierte Hypertonie, Myokardinfarkt oder Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA Grad 2 oder schlimmer, periphere Gefäßerkrankung Grad ≥ 3 oder medikamentöse Herzrhythmusstörungen). Patienten mit frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern sind geeignet.
• Verlängertes (korrigiertes) QTc-Intervall von > 470 ms im EKG oder eine Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirn- oder Hirnhautmetastasen einer ZNS-Erkrankung (Hirnmetastasen, unkontrollierte Krampfanfälle oder zerebrovaskuläre Insult/transiente ischämische Attacke/Subarachnoidalblutung innerhalb von 6 Monaten).
• (Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich)
• Eine Vorgeschichte von schlecht kontrollierter Hypertonie oder Ruhe-BP> 140/90 mmHG in Gegenwart oder Abwesenheit einer stabilen antihypertensiven Therapie (Messungen werden durchgeführt, nachdem der Patient mindestens 5 Minuten in Rückenlage ruht). Zwei oder mehr Messungen sollten in 2-Minuten-Intervallen vorgenommen und gemittelt werden. Wenn sich die ersten beiden diastolischen Messwerte um mehr als 5 mmHG unterscheiden, sollte ein weiterer Messwert ermittelt und gemittelt werden).
• Vorgeschichte von erheblichen gastrointestinalen Beeinträchtigungen. Definiert als aktive entzündliche Darmerkrankung, Darmverschluss oder jeder Zustand, der sich nach Einschätzung des Prüfarztes negativ auf die Arzneimittelabsorption auswirkt, oder innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie.
• Hinweise auf andere Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen.
• Patienten, die mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und 2C8 wie Amiodaraon, Clarithromycin, Erythromycin, Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin, Montelukast-Natrium, Verapamil, Ketoconazol, Miconazol, Indinovir (und andere Virostatika) und Diltiazem innerhalb von 2 Wochen nach der ersten geplanten Behandlung behandelt wurden Dosis von Cediranib wird ausgeschlossen [Hinweis: Diese Medikamente sind auch während der Testphase verboten]
• Patienten, die mit CYP3A-Hemmern Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteasehemmern, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mittelstarken CYP3A-Hemmern (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Innerhalb von 2 Wochen nach der ersten geplanten Dosis bei starken Inhibitoren und mindestens 1 Woche bei mäßigen Inhibitoren.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderater CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlungen beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 4 Wochen für andere Wirkstoffe. [Hinweis: Diese Medikamente sind auch während der Probezeit verboten]
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < Untergrenze des Normalwerts (LLN) gemäß institutionellen Richtlinien, oder
• vorherige Anthrazyklin-, Trastuzumab-, Strahlentherapie des Brustkorbs, Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Studienmedikaments oder andere signifikante Beeinträchtigung der Herzfunktion innerhalb von 6-12 Monaten vor Beginn der IMPs
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV sind, oder die eine immunsuppressive Behandlung erhalten (mit Ausnahme stabiler Dosen von Steroiden, die Prednisolon 10 mg täglich entsprechen oder darunter liegen).
• Vorgeschichte eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bekannte laufende oder aktive Infektionen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die einschränken würden Einhaltung der Studienanforderungen.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation