Et fase II klinisk forsøg med Cediranib og Olaparib vedligeholdelse i avanceret tilbagevendende livmoderhalskræft (COMICE)

Inklusionskriterier:

• Patienter over 18 år
• Histologisk påvist karcinom i livmoderhalsen (pladeepitel, adenokarcinom eller blandet adeno/pladeepitel).
• Afslutning af førstelinje platinbaseret kemoterapi for fremskreden/tilbagevendende sygdom, hvilket fører til enten et komplet respons, delvist respons eller stabil sygdom.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
• Randomisering inden for 8 uger efter afslutning af kemoterapi
• Patienter kan have modtaget tidligere kemoradioterapi og neoadjuverende kemoterapi givet med en helbredende hensigt.
• Kreatininclearance ≥ 51 ml/min
• Tilstrækkelig hæmatologisk og biokemisk funktion som følger:
• Hæmoglobin > 10 g/dl (uden blodtransfusion i de 28 dage før randomisering) Neutrofiler > 1,5 x 109/l
• Blodplader > 100 x 109/l
• Bilirubin < 1,5 x ULN
• ALAT eller ASAT/SGOT < 3 x ULN (eller ≤5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
• Alkalisk fosfatase < 3 x ULN (eller ≤5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
• Tilstrækkelig koagulation, som følger:
• Protrombinforhold (PTR) / INR ≤ 1,5 eller
• PTR/INR mellem 2,0 og 3,0 for patienter i stabile doser af antikoagulantia
• Delvis tromboplastintid
• Forventet levetid >12 uger.
• Informeret skriftligt samtykke
• Kontrastforstærket computertomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af abdomen og bækkenet og en CT-scanning af brystet inden for 28 dage før påbegyndelse af randomisering (med RECIST 1.1)
• Tilstrækkeligt kontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion uden symptomer på skjoldbruskkirteldysfunktion
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og uden gastrointestinale (GI) sygdomme, der ville forhindre absorption af cediranib eller olaparib

Ekskluderingskriterier:

• Sygdom, der potentielt kan behandles med exenterativ kirurgi.
• Tilbagefald begrænset til bækkenet efter radikal kirurgi i tilfælde, hvor strålebehandling eller kemoradioterapi ville være passende.
• Mere end én linje af tidligere kemoterapi for fremskreden/tilbagevendende sygdom. Neoadjuverende kemoterapi tælles ikke med.
• Tidligere behandling med anti-angiogene midler (med undtagelse af bevacizumab givet som en del af førstelinje kemoterapi)
• Vedvarende ≥Grade 2 CTCAE fra tidligere anti-cancer tidligere systemisk anti-cancer terapi undtagen hæmatologisk toksicitet (se inklusionskriterier "Tilstrækkelig hæmatologisk funktion") og alopeci.
• Anamnese med anden malignitet inden for de foregående 5 år med undtagelse af:
• Kurativt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden; in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ i brystet eller stadium 1, grad 1 endometriecarcinom.
• Kurativt behandlede andre solide tumorer inklusive lymfomer (uden knoglemarvsinvolvering) uden tegn på sygdom i ≥5 år før start af IMP'er.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Fertil kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er villig til at bruge passende prævention (orale præventionsmidler, intrauterin anordning eller barrieremetode til prævention sammen med sæddræbende gelé eller kirurgisk steril) i undersøgelsens varighed og mindst seks måneder derefter
• Bevis på ukontrolleret infektion. (Defineret som infektion, der ikke let kan afhjælpes med antibiotika før patientens deltagelse i forsøget, f.eks. en bækkensamling)
• Historie om bækkenfistler.
• Anamnese med abdominal fistel, der er blevet kirurgisk korrigeret inden for 6 måneder efter behandlingsstart. Patienten bør anses for lav risiko for tilbagevendende fistel
• Subakut eller akut tarmobstruktion.
• Større operation inden for 28 dage eller forventet under undersøgelsen.
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Aktiv blødning.
• Anamnese eller tegn på trombotiske eller hæmoragiske lidelser.
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder
• Proteinuri > 1+ på målepinden på to på hinanden følgende målepinde taget med mindst 1 uges mellemrum, medmindre urinprotein er
• Signifikant kardiovaskulær sygdom (arteriel trombotisk hændelse inden for 12 måneder, ukontrolleret hypertension, myokardieinfarkt eller angina inden for 6 måneder, NYHA grad 2 eller værre kongestivt hjertesvigt, grad ≥ 3 perifer vaskulær sygdom eller hjertearytmi, der kræver medicin). Patienter med hastighedsstyret atrieflimren er kvalificerede.
• Forlænget QTc (korrigeret) interval på >470ms på EKG eller en familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjerne- eller meningeale metastaser CNS-sygdom (hjernemetastaser, ukontrollerede anfald eller cerebrovaskulær ulykke/forbigående iskæmisk anfald/subaraknoidal blødning inden for 6 måneder).
• (En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet)
• En historie med dårligt kontrolleret hypertension eller hvilende BP > 140/90 mmHG i nærvær eller fravær af et stabilt regime med antihypertensiv behandling (målinger vil blive foretaget efter patienten har hvilet på ryggen i mindst 5 minutter. To eller flere aflæsninger bør tages med 2 minutters intervaller og beregnes som gennemsnit. Hvis de første to diastoliske aflæsninger afviger med mere end 5 mmHG, skal der opnås en yderligere aflæsning og gennemsnittet beregnes).
• Anamnese med betydelig gastrointestinal svækkelse. Defineret som aktiv inflammatorisk tarmsygdom, tarmobstruktion eller enhver tilstand, som af investigator vurderes at have en negativ indvirkning på lægemiddelabsorptionen eller inden for 3 måneder før påbegyndelse af behandling.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi.
• Beviser for enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel eller sætter patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.
• Patienter, der er blevet behandlet med potente hæmmere af CYP3A4 og 2C8 såsom amiodaraone, clarithromycin, erythromycin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, montelukastnatrium, verapamil, ketoconazol, miconazol, indinovir (og andre antivirale midler) inden for de første 2 uger og diltia. dosis af cediranib vil blive udelukket [NB Disse lægemidler er også forbudt i prøveperioden]
• Patienter behandlet med CYP3A-hæmmere itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Inden for 2 uger efter den første planlagte dosis for stærke inhibitorer og mindst 1 uge for moderate inhibitorer.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-inducere (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandlinger er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 4 uger for andre midler. [NB Disse stoffer er også forbudt i prøveperioden]
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < nedre normalgrænse (LLN) i henhold til institutionelle retningslinjer, eller
• tidligere antracyklin, trastuzumab, strålebehandling af thorax, myokardieinfarkt i anamnesen inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller anden signifikant nedsat hjertefunktion inden for 6-12 måneder før start af IMP'er
• Patienter, som er kendt for at være serologisk positive for hepatitis B, hepatitis C eller HIV, eller som modtager immunsuppressiv behandling (med undtagelse af stabile doser af steroider svarende til eller mindre end prednisolon 10 mg dagligt).
• Anamnese med intraabdominal abscess inden for 3 måneder før start af behandling.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til kendt igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på høj opløsning computertomografi (HRCT) scanning eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Forudgående allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation