Un ensayo clínico de fase II de mantenimiento con cediranib y olaparib en cáncer de cuello uterino recurrente avanzado (COMICE)

Criterios de inclusión:

• Pacientes mayores de 18 años
• Carcinoma de cuello uterino histológicamente probado (escamoso, adenocarcinoma o mixto adeno/escamoso).
• Finalización de la quimioterapia de primera línea basada en platino para la enfermedad avanzada/recurrente, que conduce a una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable.
• Estado funcional ECOG 0 o 1
• Aleatorización dentro de las 8 semanas posteriores a la finalización de la quimioterapia
• Los pacientes pueden haber recibido quimiorradioterapia previa y quimioterapia neoadyuvante administrada con intención curativa.
• Aclaramiento de creatinina ≥ 51mls/min
• Función hematológica y bioquímica adecuada, como sigue:
• Hemoglobina > 10 g/dl (sin transfusión de sangre en los 28 días previos a la aleatorización) Neutrófilos > 1,5 x 109/l
• Plaquetas > 100 x 109/l
• Bilirrubina < 1,5 x LSN
• ALT o AST/ SGOT < 3 x ULN (o ≤5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Fosfatasa alcalina < 3 x ULN (o ≤5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Coagulación adecuada, como sigue:
• Relación de protrombina (PTR) / INR ≤ 1,5 o
• PTR/INR entre 2,0 y 3,0 para pacientes con dosis estables de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial
• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Consentimiento informado por escrito
• Tomografía computarizada (TC) mejorada con contraste o resonancia magnética nuclear (RMN) del abdomen y la pelvis y una tomografía computarizada del tórax dentro de los 28 días anteriores al comienzo de la aleatorización (con RECIST 1.1)
• Función tiroidea adecuadamente controlada, sin síntomas de disfunción tiroidea
• Capaz de tragar y retener medicamentos orales y sin enfermedades gastrointestinales (GI) que impidan la absorción de cediranib u olaparib

Criterio de exclusión:

• Enfermedad potencialmente tratable con cirugía exenterativa.
• Recaída confinada a la pelvis después de una cirugía radical en circunstancias en las que la radioterapia o la quimiorradioterapia serían apropiadas.
• Más de una línea de quimioterapia previa para enfermedad avanzada/recurrente. La quimioterapia neoadyuvante no se cuenta.
• Tratamiento previo con agentes antiangiogénicos (con la excepción de bevacizumab administrado como parte de la quimioterapia de primera línea)
• ≥Grado 2 CTCAE persistentes de tratamientos anticancerígenos sistémicos previos previos, excepto toxicidad hematológica (consulte los criterios de inclusión "Función hematológica adecuada") y alopecia.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años anteriores, excepto por:
• Carcinoma de piel de células basales o de células escamosas tratado curativamente; cáncer in situ del cuello uterino, carcinoma ductal in situ de la mama o estadio 1, carcinoma endometrial de grado 1.
• Tratamiento curativo de otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años antes del inicio de los IMP.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Mujer fértil en edad fértil que no desea utilizar métodos anticonceptivos adecuados (anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino o método anticonceptivo de barrera junto con gel espermicida o estéril quirúrgicamente) durante la duración del estudio y al menos seis meses después
• Evidencia de infección no controlada. (Definida como infección que no se puede resolver fácilmente con antibióticos antes de que el paciente ingrese al ensayo, por ejemplo, una colección pélvica)
• Historia de fístulas pélvicas.
• Historia de fístula abdominal que ha sido corregida quirúrgicamente dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento. El paciente debe considerarse de bajo riesgo de fístula recurrente
• Obstrucción intestinal subaguda o aguda.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días o prevista durante el estudio.
• Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
• Sangrado activo.
• Historia o evidencia de trastornos trombóticos o hemorrágicos.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses
• Proteinuria > 1+ en tira reactiva en dos tiras reactivas consecutivas tomadas con no menos de 1 semana de diferencia, a menos que la proteína urinaria sea
• Enfermedad cardiovascular significativa (evento trombótico arterial dentro de los 12 meses, hipertensión no controlada, infarto de miocardio o angina dentro de los 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva de grado 2 o peor de la NYHA, enfermedad vascular periférica de grado ≥ 3 o arritmia cardíaca que requiere medicación). Los pacientes con fibrilación auricular de frecuencia controlada son elegibles.
• Intervalo QTc prolongado (corregido) de >470 ms en el ECG o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
• Pacientes con metástasis cerebrales o meníngeas sintomáticas no controladas del SNC (metástasis cerebrales, convulsiones no controladas o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio/hemorragia subaracnoidea dentro de los 6 meses).
• (No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales)
• Antecedentes de hipertensión mal controlada o PA en reposo > 140/90 mmHG en presencia o ausencia de un régimen estable de tratamiento antihipertensivo (las mediciones se realizarán después de que el paciente haya estado en decúbito supino durante un mínimo de 5 minutos). Deben tomarse dos o más lecturas a intervalos de 2 minutos y promediarse. Si las dos primeras lecturas diastólicas difieren en más de 5 mmHG, se debe obtener y promediar una lectura adicional).
• Historia de deterioro gastrointestinal significativo. Definida como enfermedad inflamatoria intestinal activa, obstrucción intestinal o cualquier condición que el investigador considere que tiene un impacto adverso en la absorción del fármaco o dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
• Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado de laboratorio que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
• Pacientes que han sido tratados con inhibidores potentes de CYP3A4 y 2C8 como amiodaraona, claritromicina, eritromicina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, montelukast sódico, verapamilo, ketoconazol, miconazol, indinovir (y otros antivirales) y diltiazem dentro de las 2 semanas del primer tratamiento planificado. se excluirá la dosis de cediranib [NB Estos medicamentos también están prohibidos durante el período de prueba]
• Pacientes tratados con inhibidores de CYP3A itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). Dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis planificada para los inhibidores fuertes y al menos 1 semana para los inhibidores moderados.
• El uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar los tratamientos del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 4 semanas para otros agentes. [NB Estos medicamentos también están prohibidos durante el período de prueba]
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <límite inferior normal (LLN) según las pautas institucionales, o
• antraciclina previa, trastuzumab, radioterapia torácica, antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio u otra función cardíaca significativa dentro de los 6-12 meses anteriores al inicio de los IMP
• Pacientes con serología positiva conocida para Hepatitis B, Hepatitis C o VIH, o que estén recibiendo tratamiento inmunosupresor (a excepción de dosis estables de esteroides equivalentes o inferiores a 10 mg diarios de prednisolona).
• Antecedentes de absceso intraabdominal en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso conocida, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical