A cediranib és az olaparib fenntartásának II. fázisú klinikai vizsgálata előrehaladott, visszatérő méhnyakrákban (COMICE)

Bevételi kritériumok:

• 18 év feletti betegek
• Szövettanilag igazolt méhnyakrák (laphám, adenokarcinóma vagy vegyes adeno/laphám).
• Az első vonalbeli platina alapú kemoterápia befejezése előrehaladott/visszatérő betegségek esetén, amely teljes választ, részleges választ vagy stabil betegséget eredményez.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
• Randomizálás a kemoterápia befejezését követő 8 héten belül
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban kemoradioterápiát és neoadjuváns kemoterápiát kaptak gyógyító szándékkal.
• Kreatinin-clearance ≥ 51 ml/perc
• Megfelelő hematológiai és biokémiai funkció, az alábbiak szerint:
• Hemoglobin > 10 g/dl (vérátömlesztés nélkül a randomizációt megelőző 28 napban) Neutrophil > 1,5 x 109/l
• Vérlemezkék > 100 x 109/l
• Bilirubin < 1,5 x ULN
• ALT vagy AST/SGOT < 3 x ULN (vagy ≤ 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
• Alkáli foszfatáz < 3 x ULN (vagy ≤ 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
• Megfelelő koaguláció, az alábbiak szerint:
• Protrombin arány (PTR) / INR ≤ 1,5 ill
• PTR / INR 2,0 és 3,0 között stabil dózisú véralvadásgátlót szedő betegeknél
• Részleges tromboplasztin idő
• Várható élettartam > 12 hét.
• Tájékozott írásbeli hozzájárulás
• A has és a medence kontrasztanyagos számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálata vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI), valamint a mellkas CT-vizsgálata a randomizálás megkezdése előtt 28 napon belül (RECIST 1.1-gyel)
• Megfelelően szabályozott pajzsmirigyműködés, pajzsmirigyműködési zavar tünetei nélkül
• Képes lenyelni és megtartani a szájon át szedett gyógyszereket, és olyan gasztrointesztinális (GI) betegségek nélkül, amelyek kizárnák a cediranib vagy az olaparib felszívódását

Kizárási kritériumok:

• Exenteratív műtéttel potenciálisan kezelhető betegség.
• Radikális műtét után a medencére korlátozódó visszaesés olyan körülmények között, ahol a sugárterápia vagy a kemoradioterápia megfelelő lenne.
• Egynél több korábbi kemoterápia sora előrehaladott/visszatérő betegségekre. A neoadjuváns kemoterápia nem számít bele.
• Korábbi kezelés antiangiogén szerekkel (az első vonalbeli kemoterápia részeként adott bevacizumab kivételével)
• Továbbra is fennálló ≥2. fokozatú CTCAE a korábbi rákellenes korábbi szisztémás rákellenes kezelésből, kivéve a hematológiai toxicitást (lásd a „Megfelelő hematológiai funkció” felvételi kritériumokat) és az alopeciát.
• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében az elmúlt 5 évben, kivéve:
• Gyógyítólag kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma; in situ méhnyakrák, in situ duktális emlőkarcinóma vagy 1. stádiumú, 1. fokozatú endometrium karcinóma.
• Más szolid daganatok, köztük limfómák (csontvelő-érintettség nélkül) gyógyító kezelésben részesültek, betegségre utaló jelek nélkül az IMP-k megkezdése előtt ≥ 5 évig.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Fogamzóképes korú nő, aki nem hajlandó megfelelő fogamzásgátlást (orális fogamzásgátlót, méhen belüli eszközt vagy fogamzásgátlási gát módszert spermicid zselével együtt alkalmazni vagy műtétileg steril) alkalmazni a vizsgálat időtartama alatt és legalább hat hónapig azt követően
• Az ellenőrizetlen fertőzés bizonyítéka. (Definíció szerint olyan fertőzés, amely nem oldható meg könnyen antibiotikumokkal, mielőtt a páciens részt vesz a vizsgálatban, például egy kismedencei gyűjtemény)
• Kismedencei fisztulák története.
• Az anamnézisben szereplő hasi sipoly, amelyet a kezelés megkezdését követő 6 hónapon belül műtétileg korrigáltak. A beteget alacsonynak kell tekinteni a visszatérő fisztula kockázatával
• Szubakut vagy akut bélelzáródás.
• Súlyos műtét 28 napon belül, vagy a vizsgálat ideje alatt várható.
• Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
• Aktív vérzés.
• Trombózisos vagy haemorrhagiás rendellenességek anamnézisében vagy bizonyítékaiban.
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham 6 hónapon belül
• Proteinuria > 1+ a mérőpálcán két egymást követő nívópálcán, amelyet legalább 1 hetes időközzel kell bevenni, kivéve, ha a vizelet fehérje
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség (artériás thromboticus esemény 12 hónapon belül, kontrollálatlan magas vérnyomás, szívinfarktus vagy angina 6 hónapon belül, NYHA 2. fokozatú vagy rosszabb pangásos szívelégtelenség, ≥ 3. fokozatú perifériás érbetegség vagy gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar). A frekvenciaszabályozott pitvarfibrillációban szenvedő betegek jogosultak.
• Megnyúlt QTc (korrigált) intervallum >470 ms EKG-n, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
• Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi vagy meningeális metasztázisban szenvedő betegek központi idegrendszeri betegségben (agyi áttétek, kontrollálatlan görcsrohamok vagy cerebrovascularis baleset/tranziens ischaemiás roham/subarachnoidális vérzés 6 hónapon belül).
• (Nem szükséges az agyi áttétek hiányának igazolására végzett szkennelés)
• Az anamnézisben rosszul kontrollált magas vérnyomás vagy 140/90 HGmm-nél nagyobb nyugalmi vérnyomás, stabil vérnyomáscsökkentő kezelési rend jelenlétében vagy hiányában (a méréseket azután kell elvégezni, hogy a beteg legalább 5 percig hanyatt feküdt). Két vagy több mérést kell végezni 2 perces időközönként, és átlagolni kell. Ha az első két diasztolés érték több mint 5 HGmm-rel különbözik, akkor egy további leolvasást kell végezni, és átlagolni kell).
• Jelentős gyomor-bélrendszeri károsodás a kórtörténetben. Aktív gyulladásos bélbetegségként, bélelzáródásként vagy bármely olyan állapotként definiálható, amely a vizsgáló megítélése szerint hátrányosan befolyásolja a gyógyszer felszívódását, vagy a kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
• Myelodysplasiás szindrómában/akut mieloid leukémiában szenvedő betegek.
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati vagy laboratóriumi lelet bizonyítéka olyan betegség vagy állapot alapos gyanújára, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy nagy kockázatot jelent a kezeléssel összefüggő szövődmények számára.
• Olyan betegek, akiket erős CYP3A4 és 2C8 inhibitorokkal kezeltek, mint amiodaraon, klaritromicin, eritromicin, szimvasztatin, atorvasztatin, lovasztatin, montelukaszt-nátrium, verapamil, ketokonazol, mikonazol, ininovir (és más vírusellenes szer) és diltiazem a tervezett első 2 héten belül. a cediranib adag kizárásra kerül [Megjegyzés: ezek a gyógyszerek a próbaidőszak alatt is tilosak]
• CYP3A-gátlókkal, itrakonazollal, telitromicinnel, klaritromicinnel, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlókkal, indinavirral, szakinavirral, nelfinavirral, boceprevirrel, telaprevirrel) vagy mérsékelt CYP3A-gátlókkal (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Erős gátlók esetén az első tervezett adag beadását követő 2 héten belül, közepesen erős inhibitorok esetén legalább 1 héten belül.
• Ismert erős CYP3A induktorok (például fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A vizsgálati kezelések megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 5 hét az enzalutamid vagy fenobarbitál, és 4 hét más szerek esetében. [Megjegyzés: ezek a gyógyszerek a próbaidőszak alatt is tilosak]
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < a normál alsó határa (LLN) az intézményi irányelvek szerint, vagy
• korábbi antraciklin, trastuzumab, mellkasi sugárkezelés, szívizominfarktus a kórelőzményben a vizsgált gyógyszer szedésének megkezdése előtt 6 hónapon belül, vagy egyéb jelentős szívműködési károsodás az IMP-k megkezdése előtti 6-12 hónapon belül
• Olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak hepatitis B-re, Hepatitis C-re vagy HIV-re, vagy akik immunszuppresszív kezelésben részesülnek (kivéve a napi 10 mg prednizolonnal egyenértékű vagy annál kisebb stabil dózisú szteroidokat).
• Hasi tályog a kórtörténetében a kezelés megkezdése előtti 3 hónapon belül.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan az ismert, folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegséget nagy felbontású számítógépes tomográfia (HRCT) vizsgálaton vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények betartása.
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció