En klinisk fas II-prövning av Cediranib och Olaparib underhåll vid avancerad återkommande livmoderhalscancer (COMICE)

Inklusionskriterier:

• Patienter över 18 år
• Histologiskt bevisat karcinom i livmoderhalsen (skivepitelcancer, adenokarcinom eller blandad adeno/squamous).
• Slutförande av första linjens platinabaserad kemoterapi för avancerad/återkommande sjukdom, vilket leder till antingen ett fullständigt svar, partiellt svar eller stabil sjukdom.
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1
• Randomisering inom 8 veckor efter avslutad kemoterapi
• Patienter kan ha fått tidigare kemoradioterapi och neoadjuvant kemoterapi som givits i kurativ avsikt.
• Kreatininclearance ≥ 51 ml/min
• Tillräcklig hematologisk och biokemisk funktion, enligt följande:
• Hemoglobin > 10 g/dl (utan blodtransfusion under de 28 dagarna före randomisering) Neutrofiler > 1,5 x 109/l
• Blodplättar > 100 x 109/l
• Bilirubin < 1,5 x ULN
• ALAT eller ASAT/SGOT < 3 x ULN (eller ≤5 x ULN om levermetastaser finns)
• Alkaliskt fosfatas < 3 x ULN (eller ≤5 x ULN om levermetastaser finns)
• Tillräcklig koagulering enligt följande:
• Protrombinkvot (PTR) / INR ≤ 1,5 eller
• PTR/INR mellan 2,0 och 3,0 för patienter på stabila doser av antikoagulantia
• Partiell tromboplastintid
• Förväntad livslängd >12 veckor.
• Informerat skriftligt samtycke
• Kontrastförstärkt datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) av buken och bäckenet och en datortomografi av bröstet inom 28 dagar innan randomiseringen påbörjas (med RECIST 1.1)
• Tillräckligt kontrollerad sköldkörtelfunktion, utan symtom på sköldkörteldysfunktion
• Kan svälja och behålla orala mediciner och utan gastrointestinala (GI) sjukdomar som skulle förhindra absorption av cediranib eller olaparib

Exklusions kriterier:

• Sjukdom som potentiellt kan behandlas med exenterativ kirurgi.
• Återfall begränsat till bäckenet efter radikal kirurgi i situationer där strålbehandling eller kemoradioterapi skulle vara lämplig.
• Mer än en rad tidigare kemoterapi för avancerad/återkommande sjukdom. Neoadjuvant kemoterapi räknas inte.
• Tidigare behandling med anti-angiogena medel (med undantag för bevacizumab givet som en del av första linjens kemoterapi)
• Ihållande ≥Grad 2 CTCAE från tidigare anti-cancer tidigare systemisk anti-cancerterapi förutom hematologisk toxicitet (se inklusionskriterier "Adekvat hematologisk funktion") och alopeci.
• Historik av annan malignitet under de senaste 5 åren förutom:
• Kurativt behandlad basalcells- eller skivepitelcancer i huden; in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt karcinom in situ i bröstet eller stadium 1, grad 1 endometriekarcinom.
• Kurativt behandlade andra solida tumörer inklusive lymfom (utan benmärgspåverkan) utan tecken på sjukdom i ≥5 år före start av IMP.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Fertil kvinna i fertil ålder som inte är villig att använda adekvat preventivmedel (orala preventivmedel, intrauterin anordning eller barriärmetod för preventivmedel i kombination med spermiedödande gelé eller kirurgiskt steril) under studietiden och minst sex månader efteråt
• Bevis på okontrollerad infektion. (Definierat som infektion som inte kan lösas lätt med antibiotika innan patienten går in i prövningen, till exempel en bäckenuppsamling)
• Historia av bäckenfistel.
• Anamnes med bukfistel som har korrigerats kirurgiskt inom 6 månader efter påbörjad behandling. Patienten bör bedömas som låg risk för återkommande fistel
• Subakut eller akut tarmobstruktion.
• Stor operation inom 28 dagar eller förväntad under studien.
• Icke läkande sår, sår eller benfraktur.
• Aktiv blödning.
• Historik eller tecken på trombotiska eller blödningsrubbningar.
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader
• Proteinuri > 1+ på mätstickan på två på varandra följande mätstickor som tas med minst 1 veckas mellanrum, såvida inte urinprotein är
• Signifikant kardiovaskulär sjukdom (arteriell trombotisk händelse inom 12 månader, okontrollerad hypertoni, hjärtinfarkt eller angina inom 6 månader, NYHA grad 2 eller värre kronisk hjärtsvikt, grad ≥ 3 perifer vaskulär sjukdom eller hjärtarytmi som kräver medicinering). Patienter med frekvenskontrollerat förmaksflimmer är berättigade.
• Förlängt QTc (korrigerat) intervall på >470ms på EKG eller en familjehistoria med långt QT-syndrom.
• Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärn- eller meningeala metastaser CNS-sjukdom (hjärnmetastaser, okontrollerade anfall eller cerebrovaskulär olycka/övergående ischemisk attack/subaraknoidal blödning inom 6 månader).
• (En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser krävs inte)
• En historia av dåligt kontrollerad hypertoni eller vilotryck >140/90 mmHG i närvaro eller frånvaro av en stabil regim av antihypertensiv terapi (mätningar kommer att göras efter att patienten har vilat på rygg i minst 5 minuter. Två eller fler avläsningar ska göras med 2 minuters intervall och beräknas i medeltal. Om de två första diastoliska avläsningarna skiljer sig med mer än 5 mmHG, bör ytterligare en avläsning erhållas och medelvärdet beräknas).
• Historik med betydande gastrointestinal försämring. Definierat som aktiv inflammatorisk tarmsjukdom, tarmobstruktion eller något tillstånd som av utredaren bedöms ha en negativ inverkan på läkemedelsabsorptionen eller inom 3 månader innan behandlingen påbörjas.
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi.
• Bevis på någon annan sjukdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersökning eller laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel eller sätter patienten i hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.
• Patienter som har behandlats med potenta hämmare av CYP3A4 och 2C8 såsom amiodaraon, klaritromycin, erytromycin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, montelukastnatrium, verapamil, ketokonazol, mikonazol, indinovir (och andra antivirala medel) under de första 2 veckorna och diltia. dos av cediranib kommer att uteslutas [OBS. Dessa läkemedel är också förbjudna under försöksperioden]
• Patienter som behandlats med CYP3A-hämmare itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare boostade med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Inom 2 veckor efter den första planerade dosen för starka hämmare och minst 1 vecka för måttliga hämmare.
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-inducerare (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingar påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 4 veckor för andra medel. [OBS Dessa droger är också förbjudna under provperioden]
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < nedre normalgräns (LLN) enligt institutionella riktlinjer, eller
• tidigare antracyklin, trastuzumab, strålbehandling av bröstet, myokardinfarkt i anamnesen inom 6 månader före start av studieläkemedlet eller annan signifikant försämrad hjärtfunktion inom 6-12 månader före start av IMPs
• Patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för hepatit B, hepatit C eller HIV, eller som får immunsuppressiv behandling (med undantag för stabila doser av steroider motsvarande eller mindre än prednisolon 10 mg dagligen).
• Anamnes på intraabdominal abscess inom 3 månader före behandlingsstart.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till känd pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa överensstämmelse med studiekrav.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation