Клинические испытания фазы II поддерживающей терапии цедиранибом и олапарибом при распространенном рецидивирующем раке шейки матки (COMICE)

Критерии включения:

• Пациенты старше 18 лет
• Гистологически доказанный рак шейки матки (плоскоклеточный, аденокарцинома или смешанный адено/плоскоклеточный).
• Завершение первой линии химиотерапии на основе препаратов платины при распространенном/рецидивирующем заболевании, приводящее либо к полному ответу, либо к частичному ответу, либо к стабилизации заболевания.
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Рандомизация в течение 8 недель после завершения химиотерапии
• Пациенты, возможно, ранее получали химиолучевую терапию и неоадъювантную химиотерапию, проводимую с лечебной целью.
• Клиренс креатинина ≥ 51 мл/мин
• Адекватная гематологическая и биохимическая функция, а именно:
• Гемоглобин > 10 г/дл (без переливания крови в течение 28 дней до рандомизации) Нейтрофилы > 1,5 x 109/л
• Тромбоциты > 100 х 109/л
• Билирубин < 1,5 х ВГН
• АЛТ или АСТ/СГОТ < 3 х ВГН (или ≤ 5 х ВГН при наличии метастазов в печени)
• Щелочная фосфатаза < 3 х ВГН (или ≤ 5 х ВГН при наличии метастазов в печени)
• Адекватная коагуляция, а именно:
• Протромбиновое отношение (ПТР)/МНО ≤ 1,5 или
• PTR/INR между 2,0 и 3,0 для пациентов, получающих стабильные дозы антикоагулянтов
• Частичное тромбопластиновое время
• Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель.
• Информированное письменное согласие
• Компьютерная томография (КТ) с контрастным усилением или магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости и таза и КТ грудной клетки в течение 28 дней до начала рандомизации (с RECIST 1.1)
• Адекватно контролируемая функция щитовидной железы без симптомов дисфункции щитовидной железы
• Способен проглатывать и удерживать пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных (ЖКТ) заболеваний, препятствующих всасыванию седираниба или олапариба

Критерий исключения:

• Заболевание, потенциально излечимое с помощью экзентерационной хирургии.
• Рецидив, ограниченный тазом, после радикальной операции в обстоятельствах, когда целесообразна лучевая или химиолучевая терапия.
• Более одной линии предшествующей химиотерапии по поводу распространенного/рецидивирующего заболевания. Неоадъювантная химиотерапия не учитывается.
• Предшествующее лечение антиангиогенными препаратами (за исключением бевацизумаба, назначаемого в рамках химиотерапии первой линии)
• Сохранение CTCAE ≥2 степени в результате предыдущей противораковой терапии, предшествующей системной противораковой терапии, за исключением гематологической токсичности (см. критерии включения «Адекватная гематологическая функция») и алопеции.
• История других злокачественных новообразований в течение предшествующих 5 лет, за исключением:
• Базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи, подвергнутая радикальному лечению; in situ рак шейки матки, протоковая карцинома in situ молочной железы или 1 стадия, 1 степень рака эндометрия.
• Терапевтическое лечение других солидных опухолей, включая лимфомы (без поражения костного мозга) без признаков заболевания в течение ≥5 лет до начала ИМП.
• Беременные или кормящие женщины.
• Фертильная женщина детородного возраста, не желающая использовать адекватную контрацепцию (оральные контрацептивы, внутриматочную спираль или барьерный метод контрацепции в сочетании со спермицидным гелем или хирургическую стерильность) в течение всего периода исследования и по крайней мере через шесть месяцев после него
• Признаки неконтролируемой инфекции. (Определяется как инфекция, которая не может быть легко вылечена с помощью антибиотиков до включения пациента в исследование, например, тазовый сбор)
• Тазовые свищи в анамнезе.
• Анамнез брюшной фистулы, которая была устранена хирургическим путем в течение 6 месяцев после начала лечения. Пациент должен считаться низким риском рецидива свища
• Подострая или острая кишечная непроходимость.
• Серьезная операция в течение 28 дней или ожидается во время исследования.
• Незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Активное кровотечение.
• История или признаки тромботических или геморрагических нарушений.
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев
• Протеинурия > 1+ на тест-полоске при двух последовательных тестах, взятых с интервалом не менее 1 недели, за исключением случаев, когда белок в моче
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (артериальный тромботический эпизод в течение 12 месяцев, неконтролируемая гипертензия, инфаркт миокарда или стенокардия в течение 6 месяцев, застойная сердечная недостаточность 2 степени по NYHA или хуже, заболевание периферических сосудов ≥ 3 степени или сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения). Пациенты с мерцательной аритмией, контролируемой по частоте, имеют право на участие.
• Удлиненный (скорректированный) интервал QTc > 470 мс на ЭКГ или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг или мозговые оболочки при заболеваниях ЦНС (метастазы в головной мозг, неконтролируемые судороги или нарушения мозгового кровообращения/транзиторные ишемические атаки/субарахноидальные кровоизлияния в течение 6 мес).
• (Сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется)
• Наличие в анамнезе плохо контролируемой артериальной гипертензии или АД в покое > 140/90 мм рт. ст. при наличии или отсутствии стабильного режима антигипертензивной терапии (измерения будут проводиться после того, как пациент полежит в течение как минимум 5 минут). Два или более показания должны быть сняты с интервалом в 2 минуты и усреднены. Если первые два диастолических показателя отличаются более чем на 5 мм рт. ст., то следует получить и усреднить дополнительный показатель).
• В анамнезе серьезные желудочно-кишечные расстройства. Определяется как активное воспалительное заболевание кишечника, кишечная непроходимость или любое состояние, которое, по мнению исследователя, отрицательно влияет на всасывание лекарственного средства или в течение 3 месяцев до начала лечения.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом.
• Доказательства любого другого заболевания, метаболической дисфункции, результаты физического осмотра или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата или подвергает пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.
• Пациенты, получавшие лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и 2C8, такими как амиодараон, кларитромицин, эритромицин, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, монтелукаст натрия, верапамил, кетоконазол, миконазол, индиновир (и другие противовирусные препараты) и дилтиазем в течение 2 недель после первого запланированного доза седираниба будет исключена [Примечание: эти препараты также запрещены в течение испытательного периода]
• Пациенты, получавшие ингибиторы CYP3A (итраконазол, телитромицин, кларитромицин), ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). В течение 2 недель после первой запланированной дозы для сильных ингибиторов и не менее 1 недели для умеренных ингибиторов.
• Одновременное применение известных сильных индукторов CYP3A (например, фенобарбитала, энзалутамида, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, карбамазепина, невирапина и зверобоя) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 4 недели для других препаратов. [Примечание: эти препараты также запрещены в течение пробного периода]
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < нижней границы нормы (НГН) в соответствии с рекомендациями учреждения, или
• предшествующий антрациклин, трастузумаб, лучевая терапия грудной клетки, инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата или другое значительное нарушение сердечной функции в течение 6-12 месяцев до начала ИЛП
• Пациенты с известным серологически положительным результатом на гепатит В, гепатит С или ВИЧ или получающие иммуносупрессивное лечение (за исключением стабильных доз стероидов, эквивалентных или меньших 10 мг преднизолона в день).
• Интраабдоминальный абсцесс в анамнезе в течение 3 месяцев до начала лечения.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, известную текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соответствие требованиям исследования.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови