Uno studio clinico di fase II sul mantenimento di Cediranib e Olaparib nel carcinoma cervicale ricorrente avanzato (COMICE)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di età superiore ai 18 anni
• Carcinoma della cervice istologicamente provato (squamoso, adenocarcinoma o misto adeno/squamoso).
• Completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino per malattia avanzata/ricorrente, che porta a una risposta completa, risposta parziale o malattia stabile.
• Performance status ECOG 0 o 1
• Randomizzazione entro 8 settimane dal completamento della chemioterapia
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioradioterapia e chemioterapia neoadiuvante somministrata con intento curativo.
• Clearance della creatinina ≥ 51 ml/min
• Adeguata funzione ematologica e biochimica, come segue:
• Emoglobina > 10 g/dl (senza trasfusioni di sangue nei 28 giorni precedenti la randomizzazione) Neutrofili > 1,5 x 109/l
• Piastrine > 100 x 109/l
• Bilirubina < 1,5 x ULN
• ALT o AST/SGOT < 3 x ULN (o ≤5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Fosfatasi alcalina < 3 x ULN (o ≤5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Coagulazione adeguata, come segue:
• Rapporto di protrombina (PTR) / INR ≤ 1,5 o
• PTR/INR tra 2,0 e 3,0 per i pazienti con dosi stabili di anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• Consenso scritto informato
• Tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto o risonanza magnetica per immagini (MRI) dell'addome e del bacino e una scansione TC del torace entro 28 giorni prima dell'inizio della randomizzazione (con RECIST 1.1)
• Funzione tiroidea adeguatamente controllata, senza sintomi di disfunzione tiroidea
• In grado di deglutire e trattenere farmaci orali e senza malattie gastrointestinali (GI) che precluderebbero l'assorbimento di cediranib o olaparib

Criteri di esclusione:

• Malattia potenzialmente curabile con chirurgia exenterativa.
• Recidiva confinata al bacino dopo chirurgia radicale in circostanze in cui sarebbe appropriata la radioterapia o la chemioradioterapia.
• Più di una linea di chemioterapia precedente per malattia avanzata/ricorrente. La chemioterapia neoadiuvante non viene conteggiata.
• Precedente trattamento con agenti anti-angiogenici (ad eccezione di bevacizumab somministrato come parte della chemioterapia di prima linea)
• CTCAE persistente di grado ≥ 2 da precedente terapia antitumorale sistemica precedente ad eccezione della tossicità ematologica (vedere i criteri di inclusione "Funzione ematologica adeguata") e alopecia.
• Anamnesi di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti ad eccezione di:
• Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle trattato in modo curativo; carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ della mammella o stadio 1, carcinoma endometriale di grado 1.
• Altri tumori solidi trattati in modo curativo inclusi i linfomi (senza coinvolgimento del midollo osseo) senza evidenza di malattia per ≥5 anni prima dell'inizio degli IMP.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Donna fertile in età fertile non disposta a utilizzare una contraccezione adeguata (contraccettivi orali, dispositivo intrauterino o metodo contraccettivo di barriera in combinazione con gelatina spermicida o sterile chirurgicamente) per la durata dello studio e almeno sei mesi dopo
• Evidenza di infezione incontrollata. (Definita come infezione che non può essere risolta prontamente con antibiotici prima dell'ingresso del paziente nello studio, ad esempio una raccolta pelvica)
• Storia delle fistole pelviche.
• Storia di fistola addominale che è stata corretta chirurgicamente entro 6 mesi dall'inizio del trattamento. Il paziente deve essere considerato a basso rischio di fistola ricorrente
• Ostruzione intestinale subacuta o acuta.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o anticipato durante lo studio.
• Ferita che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
• Sanguinamento attivo.
• Anamnesi o evidenza di disturbi trombotici o emorragici.
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi
• Proteinuria > 1+ su dipstick su due dipstick consecutivi prelevati a non meno di 1 settimana di distanza, a meno che le proteine ​​urinarie non siano
• - Malattia cardiovascolare significativa (evento trombotico arterioso entro 12 mesi, ipertensione incontrollata, infarto del miocardio o angina entro 6 mesi, insufficienza cardiaca congestizia di grado NYHA 2 o peggiore, malattia vascolare periferica di grado ≥ 3 o aritmia cardiaca che richiede farmaci). Sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata.
• Intervallo QTc prolungato (corretto) >470ms all'ECG o anamnesi familiare di sindrome del QT lungo.
• Pazienti con metastasi cerebrali o meningee sintomatiche non controllate Malattia del sistema nervoso centrale (metastasi cerebrali, convulsioni non controllate o accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transitorio/emorragia subaracnoidea entro 6 mesi).
• (Non è richiesta una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali)
• Una storia di ipertensione scarsamente controllata o PA a riposo> 140/90 mmHG in presenza o in assenza di un regime stabile di terapia antipertensiva (le misurazioni verranno effettuate dopo che il paziente è stato a riposo supino per un minimo di 5 minuti. Due o più letture devono essere prese a intervalli di 2 minuti e calcolate la media. Se le prime due letture diastoliche differiscono di oltre 5 mmHG, è necessario ottenere un'ulteriore lettura e calcolarne la media).
• Storia di compromissione gastrointestinale significativa. Definito come malattia infiammatoria intestinale attiva, ostruzione intestinale o qualsiasi condizione giudicata dallo sperimentatore avere un impatto negativo sull'assorbimento del farmaco o entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta.
• Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o mette il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
• Pazienti che sono stati trattati con potenti inibitori del CYP3A4 e 2C8 come amiodaraone, claritromicina, eritromicina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, montelukast sodico, verapamil, ketoconazolo, miconazolo, indinovir (e altri antivirali) e diltiazem entro 2 settimane dal primo programmato la dose di cediranib sarà esclusa [NB Anche questi farmaci sono proibiti durante il periodo di prova]
• Pazienti trattati con inibitori del CYP3A itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Entro 2 settimane dalla prima dose pianificata per gli inibitori forti e almeno 1 settimana per gli inibitori moderati.
• Uso concomitante di induttori forti noti del CYP3A (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio dei trattamenti in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 4 settimane per altri agenti. [NB Questi farmaci sono vietati anche durante il periodo di prova]
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < limite inferiore della norma (LLN) secondo le linee guida istituzionali, o
• precedente antraciclina, trastuzumab, radioterapia toracica, storia di infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio o altra funzione cardiaca compromessa significativa entro 6-12 mesi prima dell'inizio degli IMP
• Pazienti noti per essere sierologicamente positivi per l'epatite B, l'epatite C o l'HIV o che stanno ricevendo un trattamento immunosoppressivo (ad eccezione delle dosi stabili di steroidi equivalenti o inferiori a 10 mg di prednisolone al giorno).
• Storia di ascesso intra-addominale entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione nota in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare bilaterale interstiziale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare rispetto dei requisiti di studio.
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale