Um ensaio clínico de fase II de manutenção com cediranibe e olaparibe no câncer cervical recorrente avançado (COMICE)

Critério de inclusão:

• Pacientes maiores de 18 anos
• Carcinoma do colo do útero comprovado histologicamente (escamoso, adenocarcinoma ou misto adeno/escamoso).
• Conclusão da quimioterapia de primeira linha à base de platina para doença avançada/recorrente, levando a uma resposta completa, resposta parcial ou doença estável.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1
• Randomização dentro de 8 semanas após a conclusão da quimioterapia
• Os pacientes podem ter recebido quimiorradioterapia anterior e quimioterapia neoadjuvante administrada com intenção curativa.
• Depuração de creatinina ≥ 51mls/min
• Função hematológica e bioquímica adequada, como segue:
• Hemoglobina > 10g/dl (sem transfusão de sangue nos 28 dias anteriores à randomização) Neutrófilos > 1,5 x 109/l
• Plaquetas > 100 x 109/l
• Bilirrubina < 1,5 x LSN
• ALT ou AST/SGOT <3 x LSN (ou ≤5 x LSN se houver metástases hepáticas)
• Fosfatase Alcalina <3 x LSN (ou ≤5 x LSN se houver metástases hepáticas)
• Coagulação adequada, como segue:
• Razão de protrombina (PTR) / INR ≤ 1,5 ou
• PTR / INR entre 2,0 e 3,0 para pacientes em doses estáveis ​​de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial
• Expectativa de vida > 12 semanas.
• Consentimento informado por escrito
• Tomografia computadorizada (TC) com contraste aprimorado ou ressonância magnética (MRI) do abdome e da pelve e uma tomografia computadorizada do tórax dentro de 28 dias antes do início da randomização (com RECIST 1.1)
• Função tireoidiana adequadamente controlada, sem sintomas de disfunção tireoidiana
• Capaz de engolir e reter medicamentos orais e sem doenças gastrointestinais (GI) que impeçam a absorção de cediranibe ou olaparibe

Critério de exclusão:

• Doença potencialmente tratável com cirurgia exenterativa.
• Recidiva confinada à pelve após cirurgia radical em circunstâncias em que radioterapia ou quimiorradioterapia seriam apropriadas.
• Mais de uma linha de quimioterapia prévia para doença avançada/recorrente. A quimioterapia neoadjuvante não é contabilizada.
• Tratamento prévio com agentes antiangiogênicos (com exceção de bevacizumabe administrado como parte da quimioterapia de primeira linha)
• CTCAE ≥Grau 2 persistente de terapia anticancerígena sistêmica anterior anterior, exceto toxicidade hematológica (consulte os critérios de inclusão "Função hematológica adequada") e alopecia.
• História de outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto para:
• Carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente; câncer in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ da mama ou estágio 1, carcinoma endometrial de grau 1.
• Outros tumores sólidos tratados de forma curativa, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) sem evidência de doença por ≥5 anos antes do início dos IMPs.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Mulher fértil em idade fértil que não deseja usar contracepção adequada (contraceptivos orais, dispositivo intrauterino ou método contraceptivo de barreira em conjunto com gel espermicida ou estéril cirurgicamente) durante o estudo e pelo menos seis meses depois
• Evidência de infecção descontrolada. (Definida como infecção que não pode ser resolvida prontamente com antibióticos antes da entrada do paciente no estudo, por exemplo, uma coleção pélvica)
• História de fístulas pélvicas.
• História de fístula abdominal corrigida cirurgicamente até 6 meses após o início do tratamento. O paciente deve ser considerado de baixo risco de fístula recorrente
• Obstrução intestinal subaguda ou aguda.
• Cirurgia de grande porte em 28 dias ou antecipada durante o estudo.
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Sangramento ativo.
• História ou evidência de distúrbios trombóticos ou hemorrágicos.
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
• Proteinúria > 1+ na vareta em duas varetas consecutivas tomadas com intervalo não inferior a 1 semana, a menos que a proteína urinária seja
• Doença cardiovascular significativa (evento trombótico arterial em 12 meses, hipertensão não controlada, infarto do miocárdio ou angina em 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva grau 2 da NYHA ou pior, doença vascular periférica grau ≥ 3 ou arritmia cardíaca que requer medicação). Pacientes com fibrilação atrial controlada por frequência são elegíveis.
• Intervalo QTc prolongado (corrigido) de >470ms no ECG ou história familiar de síndrome do QT longo.
• Doentes com metástases cerebrais ou meníngeas sintomáticas não controladas, doença do SNC (metástases cerebrais, convulsões não controladas ou acidente vascular cerebral/ataque isquémico transitório/hemorragia subaracnóidea nos últimos 6 meses).
• (Não é necessária uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais)
• Uma história de hipertensão mal controlada ou PA em repouso >140/90 mmHG na presença ou ausência de um regime estável de terapia anti-hipertensiva (as medições serão feitas depois que o paciente estiver em repouso na posição supina por no mínimo 5 minutos. Duas ou mais leituras devem ser feitas em intervalos de 2 minutos e calculada a média. Se as duas primeiras leituras diastólicas diferirem em mais de 5 mmHG, uma leitura adicional deve ser obtida e calculada a média).
• História de comprometimento gastrointestinal significativo. Definido como doença inflamatória intestinal ativa, obstrução intestinal ou qualquer condição julgada pelo investigador como tendo impacto adverso na absorção do medicamento ou dentro de 3 meses antes do início do tratamento.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda.
• Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indique o uso de um medicamento em investigação ou coloque o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
• Pacientes que foram tratados com inibidores potentes de CYP3A4 e 2C8, como amiodaraona, claritromicina, eritromicina, sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, montelucaste sódico, verapamil, cetoconazol, miconazol, indinovir (e outros antivirais) e diltiazem dentro de 2 semanas após o primeiro a dose de cediranib será excluída [NB Estes medicamentos também são proibidos durante o período experimental]
• Doentes tratados com inibidores do CYP3A itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). Dentro de 2 semanas após a primeira dose planejada para inibidores fortes e pelo menos 1 semana para inibidores moderados.
• Uso concomitante de indutores fortes do CYP3A conhecidos (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar os tratamentos do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 4 semanas para outros agentes. [NB Estas drogas também são proibidas durante o período experimental]
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < limite inferior do normal (LLN) de acordo com as diretrizes institucionais, ou
• antraciclina anterior, trastuzumabe, radioterapia torácica, história de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início do medicamento do estudo ou outra função cardíaca significativamente prejudicada dentro de 6-12 meses antes do início dos IMPs
• Pacientes sabidamente sorologicamente positivos para Hepatite B, Hepatite C ou HIV, ou que estejam recebendo tratamento imunossupressor (com exceção de doses estáveis ​​de esteroides equivalentes ou inferiores a prednisolona 10mg ao dia).
• História de abscesso intra-abdominal nos 3 meses anteriores ao início do tratamento.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infecção ativa ou em curso conhecida, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar bilateral intersticial extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam conformidade com os requisitos do estudo.
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical