Un essai clinique de phase II sur l'entretien du cédiranib et de l'olaparib dans le cancer du col de l'utérus récurrent avancé (COMICE)

Critère d'intégration:

• Patients de plus de 18 ans
• Carcinome du col de l'utérus histologiquement prouvé (squameux, adénocarcinome ou mixte adéno/squameux).
• Achèvement d'une chimiothérapie de première ligne à base de platine pour une maladie avancée / récurrente, conduisant à une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1
• Randomisation dans les 8 semaines suivant la fin de la chimiothérapie
• Les patients peuvent avoir déjà reçu une chimioradiothérapie et une chimiothérapie néoadjuvante à visée curative.
• Clairance de la créatinine ≥ 51 ml/min
• Fonction hématologique et biochimique adéquate, comme suit :
• Hémoglobine > 10 g/dl (sans transfusion sanguine dans les 28 jours précédant la randomisation) Neutrophiles > 1,5 x 109/l
• Plaquettes > 100 x 109/l
• Bilirubine < 1,5 x LSN
• ALT ou AST/SGOT < 3 x LSN (ou ≤ 5 x LSN si présence de métastases hépatiques)
• Phosphatase alcaline < 3 x LSN (ou ≤ 5 x LSN si présence de métastases hépatiques)
• Coagulation adéquate, comme suit :
• Rapport de prothrombine (PTR) / INR ≤ 1,5 ou
• PTR / INR entre 2,0 et 3,0 pour les patients sous anticoagulants à doses stables
• Temps de thromboplastine partielle
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Consentement écrit éclairé
• Tomodensitométrie (TDM) à contraste amélioré ou imagerie par résonance magnétique (IRM) de l'abdomen et du bassin et tomodensitométrie du thorax dans les 28 jours précédant le début de la randomisation (avec RECIST 1.1)
• Fonction thyroïdienne adéquatement contrôlée, sans symptômes de dysfonctionnement thyroïdien
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et sans maladies gastro-intestinales (GI) qui empêcheraient l'absorption du cédiranib ou de l'olaparib

Critère d'exclusion:

• Maladie potentiellement traitable par chirurgie exentérative.
• Rechute confinée au bassin après chirurgie radicale dans des circonstances où une radiothérapie ou une chimioradiothérapie serait appropriée.
• Plus d'une ligne de chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée / récurrente. La chimiothérapie néoadjuvante n'est pas comptabilisée.
• Traitement antérieur par des agents anti-angiogéniques (à l'exception du bevacizumab administré dans le cadre d'une chimiothérapie de première ligne)
• Persistance ≥Grade 2 CTCAE d'un précédent anticancéreux traitement anticancéreux systémique antérieur sauf toxicité hématologique (voir critères d'inclusion "Fonction hématologique adéquate") et alopécie.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception de :
• Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité curativement ; cancer in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire in situ du sein ou carcinome de l'endomètre de stade 1, grade 1.
• Traitement curatif d'autres tumeurs solides, y compris les lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans avant le début des PMI.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Femme fertile en âge de procréer ne souhaitant pas utiliser une contraception adéquate (contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin ou méthode de contraception barrière associée à une gelée spermicide ou chirurgicalement stérile) pendant la durée de l'étude et au moins six mois après
• Preuve d'infection non maîtrisée. (Définie comme une infection qui ne peut pas être résolue facilement avec des antibiotiques avant l'entrée du patient dans l'essai, par exemple une collection pelvienne)
• Antécédents de fistules pelviennes.
• Antécédents de fistule abdominale qui a été corrigée chirurgicalement dans les 6 mois suivant le début du traitement. Le patient doit être considéré comme à faible risque de fistule récurrente
• Occlusion intestinale subaiguë ou aiguë.
• Chirurgie majeure dans les 28 jours ou anticipée pendant l'étude.
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
• Saignement actif.
• Antécédents ou signes de troubles thrombotiques ou hémorragiques.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois
• Protéinurie > 1+ sur bandelette sur deux bandelettes consécutives prises à au moins 1 semaine d'intervalle, sauf si la protéine urinaire est
• Maladie cardiovasculaire importante (événement thrombotique artériel dans les 12 mois, hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde ou angine de poitrine dans les 6 mois, insuffisance cardiaque congestive de grade 2 ou pire de la NYHA, maladie vasculaire périphérique de grade ≥ 3 ou arythmie cardiaque nécessitant des médicaments). Les patients atteints de fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée sont éligibles.
• Intervalle QTc prolongé (corrigé) > 470 ms à l'ECG ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
• Patients présentant des métastases cérébrales ou méningées symptomatiques non contrôlées Maladie du SNC (métastases cérébrales, convulsions non contrôlées ou accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire/hémorragie sous-arachnoïdienne dans les 6 mois).
• (Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire)
• Antécédents d'hypertension mal contrôlée ou de TA au repos> 140/90 mmHG en présence ou en l'absence d'un régime stable de traitement antihypertenseur (les mesures seront effectuées après que le patient se soit reposé en décubitus dorsal pendant au moins 5 minutes. Deux lectures ou plus doivent être prises à des intervalles de 2 minutes et moyennées. Si les deux premières lectures diastoliques diffèrent de plus de 5 mmHG, alors une lecture supplémentaire doit être obtenue et moyennée).
• Antécédents d'insuffisance gastro-intestinale importante. Défini comme une maladie intestinale inflammatoire active, une occlusion intestinale ou toute condition jugée par l'investigateur comme ayant un impact négatif sur l'absorption du médicament ou dans les 3 mois précédant le début du traitement.
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë.
• Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou expose le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
• Les patients qui ont été traités avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et du 2C8 tels que l'amiodaraone, la clarithromycine, l'érythromycine, la simvastatine, l'atorvastatine, la lovastatine, le montélukast sodique, le vérapamil, le kétoconazole, le miconazole, l'indinovir (et d'autres antiviraux) et le diltiazem dans les 2 semaines suivant le premier dose de cédiranib sera exclue [NB Ces médicaments sont également interdits pendant la période d'essai]
• Patients traités par des inhibiteurs du CYP3A (itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). Dans les 2 semaines suivant la première dose prévue pour les inhibiteurs puissants et au moins 1 semaine pour les inhibiteurs modérés.
• Utilisation concomitante d'inducteurs puissants connus du CYP3A (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou d'inducteurs modérés du CYP3A (par exemple bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début des traitements à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 4 semaines pour les autres agents. [NB Ces médicaments sont également interdits pendant la période d'essai]
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < limite inférieure de la normale (LLN) selon les directives institutionnelles, ou
• anthracycline antérieure, trastuzumab, radiothérapie thoracique, antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude ou autre altération significative de la fonction cardiaque dans les 6 à 12 mois précédant le début des IMP
• Patients connus pour être sérologiquement positifs pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH, ou qui reçoivent un traitement immunosuppresseur (à l'exception de doses stables de stéroïdes équivalentes ou inférieures à la prednisolone 10 mg par jour).
• Antécédents d'abcès intra-abdominal dans les 3 mois précédant le début du traitement.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active connue, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue à la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient respect des exigences de l'étude.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical