Fáze II klinické studie udržovací léčby cediranibem a olaparibem u pokročilého recidivujícího karcinomu děložního čípku (COMICE)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti starší 18 let
• Histologicky prokázaný karcinom děložního čípku (skvamózní, adenokarcinom nebo smíšený adeno/skvamózní).
• Dokončení první linie chemoterapie na bázi platiny pro pokročilé/recidivující onemocnění, vedoucí buď k úplné odpovědi, částečné odpovědi nebo ke stabilnímu onemocnění.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Randomizace do 8 týdnů po ukončení chemoterapie
• Pacienti mohli podstoupit předchozí chemoradioterapii a neoadjuvantní chemoterapii podávanou s kurativním záměrem.
• Clearance kreatininu ≥ 51 ml/min
• Přiměřená hematologická a biochemická funkce, a to následovně:
• Hemoglobin > 10 g/dl (bez krevní transfuze během 28 dnů před randomizací) Neutrofily > 1,5 x 109/l
• Krevní destičky > 100 x 109/l
• Bilirubin < 1,5 x ULN
• ALT nebo AST/SGOT < 3 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Alkalická fosfatáza < 3 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Adekvátní koagulace takto:
• Protrombinový poměr (PTR) / INR ≤ 1,5 nebo
• PTR/INR mezi 2,0 a 3,0 u pacientů na stabilních dávkách antikoagulancií
• Částečný tromboplastinový čas
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
• Informovaný písemný souhlas
• Kontrastní počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI) břicha a pánve a CT vyšetření hrudníku do 28 dnů před zahájením randomizace (s RECIST 1.1)
• Přiměřeně kontrolovaná funkce štítné žlázy, bez příznaků dysfunkce štítné žlázy
• Schopný polykat a uchovávat si perorální léky a bez gastrointestinálních (GI) onemocnění, která by bránila vstřebávání cediranibu nebo olaparibu

Kritéria vyloučení:

• Onemocnění, které je potenciálně léčitelné exenterativní operací.
• Recidiva omezená na pánev po radikální operaci za okolností, kdy by byla vhodná radioterapie nebo chemoradioterapie.
• Více než jedna linie předchozí chemoterapie pro pokročilé/recidivující onemocnění. Neoadjuvantní chemoterapie se nepočítá.
• Předchozí léčba antiangiogenními látkami (s výjimkou bevacizumabu podávaného jako součást chemoterapie první linie)
• Přetrvávající CTCAE ≥2. stupně z předchozí protinádorové předchozí systémové protinádorové terapie s výjimkou hematologické toxicity (viz kritéria pro zařazení "Adekvátní hematologická funkce") a alopecie.
• Anamnéza jiné malignity během předchozích 5 let s výjimkou:
• Kurativně ošetřený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže; in situ rakovina děložního čípku, duktální karcinom in situ prsu nebo stadium 1, karcinom endometria 1. stupně.
• Kurativně léčené jiné solidní nádory včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let před zahájením IMP.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Plodná žena ve fertilním věku, která není ochotná používat vhodnou antikoncepci (perorální antikoncepci, nitroděložní tělísko nebo bariérovou metodu antikoncepce ve spojení se spermicidním želé nebo chirurgicky sterilní) po dobu trvání studie a nejméně šest měsíců po ní
• Důkaz nekontrolované infekce. (Definováno jako infekce, kterou nelze snadno vyřešit antibiotiky před vstupem pacienta do studie, například odběr pánve)
• Historie pánevních píštělí.
• Anamnéza břišní píštěle, která byla chirurgicky korigována do 6 měsíců od zahájení léčby. Pacient by měl být považován za nízké riziko recidivující píštěle
• Subakutní nebo akutní střevní obstrukce.
• Velká operace do 28 dnů nebo předpokládaná během studie.
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Aktivní krvácení.
• Anamnéza nebo známky trombotických nebo hemoragických poruch.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky do 6 měsíců
• Proteinurie > 1+ na měrce na dvou po sobě jdoucích měrkách odebraných s odstupem nejméně 1 týdne, pokud nejsou bílkoviny v moči
• Významné kardiovaskulární onemocnění (arteriální trombotická příhoda do 12 měsíců, nekontrolovaná hypertenze, infarkt myokardu nebo angina pectoris do 6 měsíců, městnavé srdeční selhání 2. nebo horšího NYHA, onemocnění periferních cév ≥ 3. nebo srdeční arytmie vyžadující léčbu). Vhodné jsou pacienti s fibrilací síní s kontrolovanou frekvencí.
• Prodloužený QTc (korigovaný) interval > 470 ms na EKG nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými mozkovými nebo meningeálními metastázami Onemocnění CNS (mozkové metastázy, nekontrolované záchvaty nebo cerebrovaskulární příhoda/přechodná ischemická ataka/subarachnoidální krvácení do 6 měsíců).
• (Sken k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není vyžadován)
• Anamnéza nedostatečně kontrolované hypertenze nebo klidového TK > 140/90 mmHG v přítomnosti nebo nepřítomnosti stabilního režimu antihypertenzní terapie (měření budou provedena poté, co pacient ležel vleže po dobu minimálně 5 minut. Dvě nebo více měření by měla být provedena ve dvouminutových intervalech a zprůměrována. Pokud se první dvě diastolické hodnoty liší o více než 5 mmHG, je třeba získat další hodnotu a zprůměrovat ji).
• Anamnéza významného gastrointestinálního poškození. Definováno jako aktivní zánětlivé onemocnění střev, obstrukce střev nebo jakýkoli stav, který výzkumník usoudil, že má nepříznivý vliv na absorpci léčiva nebo během 3 měsíců před zahájením léčby.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií.
• Důkaz o jakémkoli jiném onemocnění, metabolické dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo vystavuje pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
• Pacienti, kteří byli léčeni silnými inhibitory CYP3A4 a 2C8, jako je amiodaraon, klarithromycin, erythromycin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, montelukast sodný, verapamil, ketokonazol, mikonazol, indinovir (a další plánovaná antivirotika) a diltiazem během 2 týdnů po prvním dávka cediranibu bude vyloučena [Poznámka: Tyto léky jsou také zakázány během zkušební doby]
• Pacienti léčení inhibitory CYP3A itrakonazolem, telithromycinem, klarithromycinem, inhibitory proteázy zesílenými ritonavirem nebo kobicistatem, indinavirem, saquinavirem, nelfinavirem, boceprevirem, telaprevirem) nebo středně silnými inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Do 2 týdnů od první plánované dávky u silných inhibitorů a minimálně 1 týdne u středně silných inhibitorů.
• Současné užívání známých silných induktorů CYP3A (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 4 týdny pro ostatní látky. [Poznámka: Tyto léky jsou také zakázány během zkušební doby]
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < dolní hranice normálu (LLN) podle institucionálních doporučení, popř.
• předchozí antracyklin, trastuzumab, radioterapie hrudníku, anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před zahájením studie léku nebo jiná významná porucha srdeční funkce během 6-12 měsíců před zahájením IMP
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo HIV, nebo kteří dostávají imunosupresivní léčbu (s výjimkou stabilních dávek steroidů ekvivalentních nebo nižších než prednisolon 10 mg denně).
• Intraabdominální absces v anamnéze do 3 měsíců před zahájením léčby.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na známé probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, rozsáhlé intersticiální bilaterální plicní onemocnění na skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve