Een Fase II Klinisch Onderzoek van Cediranib en Olaparib Onderhoud bij Gevorderde Terugkerende Baarmoederhalskanker (COMICE)

Inclusiecriteria:

• Patiënten ouder dan 18 jaar
• Histologisch bewezen cervixcarcinoom (squameus, adenocarcinoom of gemengd adeno/squameus).
• Voltooiing van eerstelijns chemotherapie op basis van platina voor gevorderde/terugkerende ziekte, leidend tot een volledige respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1
• Randomisatie binnen 8 weken na afronding van de chemotherapie
• Patiënten kunnen eerder chemoradiotherapie en neoadjuvante chemotherapie hebben gekregen met een curatieve intentie.
• Creatinineklaring ≥ 51 ml/min
• Adequate hematologische en biochemische functie, als volgt:
• Hemoglobine > 10g/dl (zonder bloedtransfusie in de 28 dagen voorafgaand aan randomisatie) Neutrofielen > 1,5 x 109/l
• Bloedplaatjes > 100 x 109/l
• Bilirubine < 1,5 x ULN
• ALAT of ASAT/SGOT < 3 x ULN (of ≤5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Alkalische fosfatase < 3 x ULN (of ≤5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Adequate coagulatie, als volgt:
• Protrombineverhouding (PTR) / INR ≤ 1,5 of
• PTR / INR tussen 2,0 en 3,0 voor patiënten met stabiele doses anticoagulantia
• Gedeeltelijke tromboplastinetijd
• Levensverwachting >12 weken.
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming
• Contrastversterkte computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de buik en het bekken en een CT-scan van de borstkas binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de randomisatie (met RECIST 1.1)
• Adequaat gecontroleerde schildklierfunctie, zonder symptomen van schildklierdisfunctie
• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden en zonder gastro-intestinale (GI) ziekten die de absorptie van cediranib of olaparib zouden verhinderen

Uitsluitingscriteria:

• Ziekte die mogelijk te behandelen is met exenterale chirurgie.
• Terugval beperkt tot het bekken na een radicale operatie waarbij radiotherapie of chemoradiotherapie aangewezen zou zijn.
• Meer dan één regel eerdere chemotherapie voor voortgeschreden/terugkerende ziekte. Neoadjuvante chemotherapie wordt niet meegeteld.
• Voorafgaande behandeling met anti-angiogene middelen (met uitzondering van bevacizumab gegeven als onderdeel van eerstelijnschemotherapie)
• Aanhoudende ≥Graad 2 CTCAE van eerdere antikanker eerdere systemische antikankertherapie behalve hematologische toxiciteit (zie opnamecriteria "Adequate hematologische functie") en alopecia.
• Geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve voor:
• Curatief behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid; in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ van de borst of stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom.
• Curatief behandelde andere solide tumoren inclusief lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar voorafgaand aan de start van IMP's.
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Vruchtbare vrouw die zwanger kan worden en niet bereid is om adequate anticonceptie te gebruiken (orale anticonceptiva, spiraaltje of barrièremethode van anticonceptie in combinatie met zaaddodende gelei of chirurgisch steriel) voor de duur van het onderzoek en ten minste zes maanden daarna
• Bewijs van ongecontroleerde infectie. (Gedefinieerd als infectie die niet gemakkelijk kan worden verholpen met antibiotica voordat de patiënt deelneemt aan het onderzoek, bijvoorbeeld een bekkencollectie)
• Geschiedenis van bekkenfistels.
• Geschiedenis van abdominale fistel die chirurgisch is gecorrigeerd binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling. De patiënt moet worden beschouwd als een laag risico op terugkerende fistels
• Subacute of acute darmobstructie.
• Grote operatie binnen 28 dagen of verwacht tijdens studie.
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Actieve bloeding.
• Voorgeschiedenis of bewijs van trombotische of hemorragische aandoeningen.
• Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden
• Proteïnurie > 1+ op dipstick op twee opeenvolgende dipsticks genomen met een tussenpoos van niet minder dan 1 week, tenzij urine-eiwit is
• Significante cardiovasculaire ziekte (arteriële trombotische gebeurtenis binnen 12 maanden, ongecontroleerde hypertensie, myocardinfarct of angina pectoris binnen 6 maanden, NYHA graad 2 of erger congestief hartfalen, graad ≥ 3 perifere vasculaire ziekte of hartritmestoornissen die medicatie vereisen). Patiënten met frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren komen in aanmerking.
• Verlengd QTc (gecorrigeerd) interval van >470 ms op ECG of een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
• Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersen- of meningeale metastasen CZS-aandoening (hersenmetastasen, ongecontroleerde toevallen of cerebrovasculair accident/transient ischaemic attack/subarachnoïdale bloeding binnen 6 maanden).
• (Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig)
• Een voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde hypertensie of BP in rust >140/90 mmHG in aanwezigheid of afwezigheid van een stabiel regime van antihypertensieve therapie (metingen worden uitgevoerd nadat de patiënt minimaal 5 minuten op de rug heeft gelegen. Twee of meer metingen moeten met tussenpozen van 2 minuten worden uitgevoerd en het gemiddelde worden genomen. Als de eerste twee diastolische meetwaarden meer dan 5 mmHG verschillen, moet een extra meetwaarde worden verkregen en gemiddeld).
• Geschiedenis van significante gastro-intestinale stoornissen. Gedefinieerd als actieve inflammatoire darmaandoening, darmobstructie of elke aandoening waarvan de onderzoeker oordeelt dat deze een nadelige invloed heeft op de geneesmiddelabsorptie of binnen 3 maanden voorafgaand aan het starten van de behandeling.
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie.
• Bewijs van een andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geeft.
• Patiënten die zijn behandeld met krachtige remmers van CYP3A4 en 2C8 zoals amiodaraon, claritromycine, erytromycine, simvastatine, atorvastatine, lovastatine, natriummontelukast, verapamil, ketoconazol, miconazol, indinovir (en andere antivirale middelen) en diltiazem binnen 2 weken na de eerste geplande dosis cediranib wordt uitgesloten [NB Deze medicijnen zijn ook verboden tijdens de proefperiode]
• Patiënten behandeld met CYP3A-remmers itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers geboost met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). Binnen 2 weken na de eerste geplande dosis voor sterke remmers en ten minste 1 week voor matige remmers.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-inductoren (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandelingen is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 4 weken voor andere middelen. [NB Deze middelen zijn ook verboden tijdens de proefperiode]
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < ondergrens van normaal (LLN) volgens de richtlijnen van de instelling, of
• eerdere anthracycline, trastuzumab, thoraxradiotherapie, voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel of andere significante hartfunctiestoornis binnen 6-12 maanden voorafgaand aan de start van IMP's
• Patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor Hepatitis B, Hepatitis C of HIV, of die een immunosuppressieve behandeling krijgen (met uitzondering van stabiele doses steroïden gelijk aan of minder dan prednisolon 10 mg per dag).
• Voorgeschiedenis van intra-abdominaal abces binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, bekende aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT)-scan of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de voldoen aan studieverplichtingen.
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie